KRISTA LISDAHL MEDINA,1,2 KAREN L. HANSON,2,3 ALECIA D. SCHWEINSBURG,2,4

1. Neuropsychological functioning in adolescent marijuana users: Subtle deficits detectable after a month of abstinence KRISTA LISDAHL MEDINA,1,2 KAREN L. HANSON,2,3 ALECIA D. SCHWEINSBURG,2,4 MAIRAV COHEN-ZION,1,2 BONNIE J. NAGEL,5 and SUSAN F. TAPERT1,2 1 Department of Psychiatry, University of California, San Diego, California 2 Psychology Department, VA San Diego Healthcare System, San Diego, California 3 Department of Psychology, San Diego State University, California 4 Department of Psychology, University of California, San Diego, California 5 Department of Psychiatry, Oregon Health and Science University, Portland, Oregon

2. Introdução • 50% dos alunos 12ª ano já experimentaram maconha, 5% uso diário (Johnston, 2005) • Uso antes dos 15 anos aumenta 7x risco de transtorno uso substâncias no futuro (SAMHRA, 2004)

3. Introdução • Estudos animais - alterações celulares na PFC, hipocampo e cerebelo em ratos (Carta, 1998) e primatas (Harper, 1977) • fMRI mostram alterações PFC, hipocampo e cerebelo em adultos usuários maconha (Block, 2000; Gruber&Yurgelun-Todd, 2005)

4. Introdução • Meta análise (11 estudos) uso crônico de maconha - déficits sutis mas persistentes na memória e aprendizado (Grant, 2003); • Déficits velocidade de processamento, atenção, memória operacional, função viso espacial e executiva (Bolla, 2002, Solowij, 2002)

5. Introdução • Substância branca se desenvolve até o final dos 20’s anos (Nagel, 2006) • Substância cinzenta tem pico de volume dos 12-14 anos, decai devido a poda sinaptica “pruning” (Toga, 2006) striatum, DLPFC – últimas áreas de mielinização. • Adolescência: período de vulnerabilidade

6. Objetivo Caracterizar efeitos neuropsicológicos decorrente do uso de maconha em adolescentes sem comorbidades psiquiátricas após cerca de 1 mês de abstinência.

7. Hipóteses • Adolescentes usuários de maconha irão apresentar pior cognição em áreas associadas às funções frontais, cerebelar e hipocampal, comparados com controles após 23 dias abstinência; • Velocidade de processamento, atenção complexa, aprendizado e funções executivas.

8. Partcipantes – inclusão • Adolescentes entre 16 e 18 anos, com representante legal - consentir e prover história médica e psiquiátrica;

9. Partcipantes - exclusão • Não DSM-IV Eixo I, (-) uso substâncias; condições neurológicas; perda de consciência > 2 min, uso de álcool prenatal (> 4 drinks/dia ou > 7/semana); complicações parto ou (<33 semanas gestação); distúrbio aprendizagem; parente 1º grau com história Bipolar I ou psicose; canhotos; visão ou audição não corrigida; • Uso de substâncias durante 28 dias abstinência (5 foram excluídos)

10. Maconha Uso > 60 x/vida; Uso último mês; Uso <100x/vida outras drogas (≠ mac, álcool, nicot) Nãouso pesado álcool (Calaham criteria) Controles <5 x/vida mac; 0 último mês; Sem uso outras drogas (≠ álcool, nicotina) Nãouso pesado álcool (Calaham criteria) Participantes

11. Inventários e Screenings • Strutured Clinical Interview (SCI); • NIMH Diagnostic Interview Schedule for Children (C-DISC-4.0); • Customary Drinking and Drud Use Record (CDDR) • Time Line Follow Back (TLFB) • Parent Version SCI, SES, C-DISC-4.0, TLFB • Beck Depresion Scale (BDI) • Spielberg State-Trait Anxiety Inventory (IDATE)

12. Bateria Neuropsicológica Bateria híbrida escores Z em domínios cognitivos • Velocidade Psicomotora; • Atenção Complexa; • Sequenciamento; • Memória Verbal Lógica; • Memória Verbal Aprendizado Listas; • Função Viso Espacial e Memória; • Funções Verbais; • Planejamento e Solução de Problemas.

13. Análises dados • Análise Demográfica; • Grupo e escores compostos (primary analysis); • Grupo e performance neuropsicológica controlado por sintomas depressivos e uso de álcool • Tarefas Neuropsicológicas (post hoc); • Análise de regressão para determinar quais as tarefas neuropsicológicas foram preditoras dos grupos • Padrão uso substâncias (secondary analysis); • Examinar o relacionamento dose-resposta e funções neuropsicológicas através de regressões múltiplas

14. Resultados

19. Discussão • Objetivo foi investigar se o uso de maconha está associado com funcionamento neuropsicológico em adolescentes depois 1 mês abstinência;

20. Discussão • Adolescentes usuários de maconha quando comparados com controles apresentaram pior: • Atenção Complexa, • Habilidade de Sequenciamento, • Memória Lógica Verbal, • Lentificação Psicomotora

21. Discussão • Encontrou-se relação dose-resposta entre uso de maconha na vida e os mesmos domínios cognitivos, mesmo depois de controlar para uso álcool.

22. Discussão • Uso maconha na adolescência pode ter impacto negativo na neuromaturação e desenvolvimento cognitivo, com conseqüências piores que o uso na vida adulta; • Início de uso de maconha na adolescência pode interferir no “pruning” da substância cinzenta e na mielinização da substância branca, especialmente na PFC (Block 2002; Egerton 2006; Lundqvist, 2001).

23. Discussão • Não é sabido se a abstinência continuada nos adolescentes pode restabelecer os déficits neurocognitivos e o neurodesenvolvimento; • Estes achados são congruentes com estudos animais, uso precoce está associado com alterações morfométricas, eletrofisiológicas e cogntivas entre os adultos (Pope, 2003; Wilson, 2000).

24. Discussão • Maior uso de álcool na vida esteve relacionado com melhor performance na velocidade psicomotora e atenção complexa (não esperado!); • Existem algumas evidências que os efeitos do uso combinado de maconha e álcool trazem menos danos que o uso de álcool isolado (Agosti, 2002; Martin, 1996; SAHSA, 2004).

25. Discussão • Implicações clínicas importantes: Usuários de maconha tiveram performance 0,65 DP pior que controles na habilidade de sequenciamento; • Metade dos “senior high school” já experimentaram e 5% usa diariamente maconha, qq diferença é preocupante (Johnston, 2005).

26. Discussão • Resultados podem subestimar as dificuldades cognitivas entre adolescentes, de acordo com as outras comorbidades psiquiátricas; • Dificuldades cognitivas sutis podem trazer prejuízos na vida escolar e profissional (Lynskey & Hall, 2000)

27. Discussão • IQ e Habilidades Verbais foram semelhantes (mac x contr), entretanto usuários apresentaram piores médias (3,0 vs 3,4) e mais problemas de comportamento na escola (26% vc 0%) • Resultado direto dos riscos dos efeitos da intoxicação aguda, alterações no sono, humor e abstinência entre os usuários (Tarter, 2006)

28. Limitações metodológicas • Diferenças neurocognitivas pré existentes aumentam risco uso (Nigg, 2004); • Diferenças observadas podem ser resultados de efeitos amotivacionais; • Usou-se escores compostos, dificuldade replicabiliade em outras amostas; • Não generalizáveis para outras amostras com diferentes períodos de abstinência, padrão de uso, gênero, etnia e renda parental.

29. Conclusão • Adolescentes usuários de maconha depois de 1 mês de abstinência qdo comparados com controles, demonstram déficits sutis nas áreas: • Velocidade Psicomotora; • Atenção Complexa; • Planejamento e Sequenciamento; • Memória Verbal.

30. Conclusão • Aumento da freqüência de uso na vida está associado com piora na performance nas mesmas áreas; • Implicações clínicas incluem educação dos pais e adolescentes sobre o potencial dano ao longo prazo do uso pesado e precoce de maconha; • Estudos longitudinais são fundamentais para se avaliar a trajetória cognitiva dos adolescentes ao longo do tempo.