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CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS VIRALES SoMaMFyC Madrid, 20-21 de octubre de 2011

CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS VIRALES SoMaMFyC Madrid, 20-21 de octubre de 2011. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C. Javier García-Samaniego Unidad de Hepatología Hospital Carlos III. CIBERehd Madrid. Objetivos del tratamiento. Objetivo primario = cura r Eliminar el virus 1

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CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS VIRALES SoMaMFyC Madrid, 20-21 de octubre de 2011

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  1. CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS VIRALES SoMaMFyC Madrid, 20-21 de octubre de 2011 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C Javier García-Samaniego Unidad de Hepatología Hospital Carlos III. CIBERehd Madrid

  2. Objetivos del tratamiento • Objetivo primario = curar • Eliminar el virus1 • Detener la progresión(necrosis/fibrosis) • Aliviar los síntomas • Objetivos secundarios • Reducir la progresión de la fibrosis1 • Reducir la evolución a cirrosis2 • Evitar descompensaciones • Evitar el CHC2 1. Worman. Hepatitis C: Sourcebook 2002. 2. Peters et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1).

  3. Hepatitis C differs from HIV and HBV No long-term or latent reservoir HBV HIV HCV Viral RNA cccDNA Proviral DNA Host DNA TREATMENT TREATMENT TREATMENT Long-term suppression of viral replication Long-term suppression of viral replication2,3 Viral Eradication = Cure

  4. Evolución del tratamiento de la hepatitis C Descubrimiento del genoma del VHC Tratamiento con IFN alfa 3 veces/sem durante 24 o 48 sem. Resultados pobres La combinación IFN + RBV mejora la respuesta Desarrollo de Peg-IFN en monoterapia Peg-IFN alfa más RBV terapia de referencia Terapia basada en la respuesta viral Desarrollo de nuevos antivirales: terapia triple 1989 2011

  5. Evolución de la tasa de respuesta IFN + RBV IFN Todos los genotipos Peg-IFN-2b (12KD) + RBV Peg-IFN-2b (12KD) 100 Peg-IFN-2 a (48KD) + RBV Peg-IFN -2a 90 80 66% 70 56% 54% 60 RVS (%) 50 41% 39% 40 23% 30 19% 20 6% 10 0 1997 24 s1 1998 48 sem2 20015 19981,2 20014 20026 20057 20003 1. McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2. Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426 3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2000; 343: 1666 4. Lindsay K, et al. Hepatology 2001; 34: 395 5. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 6. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 7. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250

  6. Respuesta virológica:definiciones • Respuesta fin de tratamiento (RFT) • Niveles indetectables de ARN-VHC al final del tratamiento (24 semanas para genotipo 2/3 del VHC, 48 semanas para genotipo 1 del VHC) • Respuesta virológica sostenida (RVS) • Niveles indetectables de ARN-VHC al final del seguimiento (24 semanas después de terminado el tratamiento) • No respuesta • Disminución de ARN-VHC < 2 logs en el tercer mes y/o ARN-VHC (+) en el 6º mes de tratamiento • Recaída • ARN-VHC negativo al final del tratamiento, pero de nuevo positivo durante el período de seguimiento Zeuzem et al. N Engl J Med. 2000.

  7. Interferones Pegilados • El polietilenglicol es un polímero inerte que protege a la molécula de interferón del ataque por enzimas proteolíticas, alargando la vida media. • Existen dos tipos de interferones pegilados disponibles: el peginterferón alfa-2a y el alfa-2b. • El peginterferón alfa-2a tiene mayor peso molecular. Presenta una cadena de PG ramificada de 40 KDa. • El peginterferón alfa-2b presenta una cadena de PG lineal de 12 KDa.

  8. Proposed Mechanisms of Action of Ribavirin TH1 1 TH2 RBV CTL RBV RMP RDP RTP 3 2 2 IMPDH RdRp    IMP GMP HCV RNA Replication GTP • Immune modulator which enhances IFN activity • Blocks key enzymes necessary for HCV replication • Mutagenic action (creates defective viruses) Dixit et al. Cell Mol Life Sci. 2006 Apr;63(7-8):832-42.

  9. Factores basales que influyen sobre la respuesta al tratamiento con PEG + Riba • Virales (genotipo, título de RNA VHC, diversidad de las cuasiespecies) • Genéticos (raza, polimorfismo IL28B) • Huésped • Grado de fibrosis • IMC & insulín resistencia • Alcohol • Sexo • Edad

  10. La duración recomendada del tratamiento en genotipo 1 es un año (48 semanas) PEG-IFN alfa 2a 180 g/sem + RBV 1000–1200 mg/día 100 90 80 70 52% 60 50 SVR (%) 42% 41% 40 29% 30 20 10 n= 101 118 250 271 0 24-DB 48-DS 24-DS 48-DB DB = RBV 800 mg/día DS= RBV 1000–1200 mg/día Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346

  11. La mayoría de los pacientes son difíciles de curar Genotipos 2, 3 Genotipos 4, 5, 6 4% 4% 22% 22% 74% 74% Genotipo 1 Alter et al. NEngl J Med. 1999; Blatt et al. J Viral Hepatitis. 2000.

  12. New predictors: Genetic markers associated with SVR to PEG plus RBV in genotype 1 HCV patients* Whites (n = 871) Blacks (n = 191) Hispanics (n = 75) Factor Associated With SVR Odds Ratio (95% CI) 7.3 IL28B rs12979860 genotype (CC vs TT) 4.2 3.0 6.1 Baseline HCV RNA (< vs ≥ 600,000 IU/mL) 5.1 1.1 5.6 Baseline fibrosis (METAVIR F0-F2 vs F3-F4) 2.4 4.1 0.1 1.0 10.0 *Ge D, et al. Nature.2009;461:399-401.

  13. Genetics Predict Response: IL28B C/C Associated With Higher SVR Rate in Gt 1 P = 1.06 x 10-25 P = 2.06 x 10-3 P = 4.39 x 10-3 P = 1.37 x 10-28 SVR (%) 102 433 336 70 91 30 14 35 26 186 559 392 n = T/T T/C C/C T/T T/C C/C T/T T/C C/C T/T T/C C/C European- Americans African- Americans Hispanics Combined Genotype of rs12979860 on chromosome 19. Ge D et al. Nature. 2009;461:399-401.

  14. EASL 2011 HCV Guidelines: PegIFN/RBV Regimens *24 wks of therapy can be considered in patients with low HCV RNA (< 400,000-800,000 IU/mL) who achieve RVR.†12-16 wks can be considered in patients who achieve RVR. Craxi A, et al. J Hepatology. 2011;[Epub ahead of print].

  15. New treatments in AASLD 2010 & EASL 2011 • 36 Drugs • 15 ProteaseInhibitors • 10 PolymeraseInhibitors • 9 Other • 240 Abstracts

  16. Select DAAs in Clinical Development

  17. Anti-HCV drugs in development

  18. Tratamiento de la hepatitis C • Tratamiento actual (PEG-IFN + Riba) • Nuevos tratamientos • Standard of careen 2012 para pacientes con genotipo 1 (PEG-IFN + Riba + Telaprevir o Boceprevir • Naïves • No respondedores

  19. Direct-Acting Antivirals (DAA) Main Findings • Potent viral suppression • Increased SVR rates in Gt 1 • Reduced treatment duration for many treatment-naïve patients

  20. Hepatitis C: escenario en 2011 • Aprobación de los primeros DAAs: telaprevir y boceprevir • Ampliautilización de estosmedicamentos en la UE y EE UU • Incremento de la RVS hasta el 75% en pacientesnaïves G1 • Problemaspotenciales con el uso de estosnuevosfármacos: • Selecciónadecuada de los pacientes • Control y monitorizacióninapropiados • Manejo de los efectosadversos • Resistencias

  21. RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CON LOS NUEVOS ANTIVIRALES (DAAs) PARA LA HEPATITIS C • El tratamiento actual con PEG-interferón (PEG-IFN) y ribavirina (RBV) es eficaz en ~ 50% de los pacientes con hepatitis crónica C de genotipo 1 (G1)1–3. • La terapia triple con PEG-IFN, RBV y antivirales orales (DAAs) inhibidores de la proteasa del VHC, incrementa la tasa de respuesta viral sostenida (RVS) en los estudios de fase III: • 69–75% RVS con telaprevir4,5 • 63–66% RVS con boceprevir6 • Telaprevir y boceprevir después de finalizar su desarrollo clínico en pacientes naïve y no respondedores (NR) han obtenido la aprobación de la FDA y la EMA para el tratamiento de la hepatitis C de G1: • Telaprevir: estudios ADVANCE4, ILLUMINATE5 y REALIZE7 (NR). • Boceprevir: SPRINT-26 y RESPOND-28 (NR). 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009;361:580–93; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–823. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A5 Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 6. Poordad F, et al NEJM 2011.; 364: 1195-206. 7. Zeuzem S, et al NEJM 2011. 8 Bacon B, et al NEJM 2011; 364: 1207-17.

  22. RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CON LOS NUEVOS ANTIVIRALES (DAAs) PARA LA HEPATITIS C • La tasa de RVS en pacientes con fracaso al tratamientopreviooscila entre 29%-88% dependiendo del tipo de respuesta al tratamientoprevio con pegIFN/RBV • Los nuevosretos en la era de los IPs son: • Resistencias • Manejo de los efectosadversos: anemia, rash

  23. PAPEL DEL MÉDICO DE FAMILIA EN EL TRATAMIENTO

  24. IMPORTANCIA DEL CRIBADO Y DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LA HEPATITIS C • A mayor tiempo de infección menos probabilidad de respuesta viral sostenida (RVS) Respuesta viral sostenida en función de la edad del paciente.

  25. MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS • Colaboración con el hepatólogo en el tratamiento de los efectos adversos. • Mayor apoyo al paciente: fácil acceso a la consulta. • Mayor adherencia al tratamiento: mayores tasas de respuesta.

  26. Efectos secundarios del tratamiento con IFN • Síndrome gripal • Cefalea • Fatiga o astenia • Mialgia, artralgia • Fiebre, escalofríos • Anorexia • Náuseas • Diarrea • Síntomas psiquiátricos • Depresión • Insomnio • Labilidad emocional • Alopecia • Reacción en el punto de inyección • Leucotrombopenia • Alteraciones tiroideas • Autoinmunidad • Hipertrigliceridemia • Manifestaciones oculares

  27. SÍNDROME PSEUDOGRIPAL • Se presenta en alrededor de la mitad de los pacientes • Más intenso tras la inyección de la primera dosis, tiende a disminuir con la administración continuada de IFN • Se caracteriza por la aparición de: • Escalofríos • Fiebre o febrícula • Artralgias y mialgias • Cefalea

  28. MANEJO DEL SÍNDROME PSEUDOGRIPAL • Ingesta adecuada de líquidos • Administración de ibuprofeno/paracetamol • Analgésicos antimigrañosos en el caso de cefaleas persistentes e intensas • Loperamida para el tratamiento de la diarrea (20% de los pacientes) • Estudio radiológico para descartar neumonitis, en casos de tos productiva o asociada con fiebre y auscultación patológica

  29. EFECTOS ADV. PSIQUIÁTRICOS • El tratamiento con interferónpegilado puede desencadenar o agudizar un cuadro depresivo hasta en el 20-30% de los pacientes tratados. • Es el primer motivo de abandono del tratamiento antiviral. • El control de la depresión debe comenzar antes del inicio del tratamiento.

  30. MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS PSIQUIÁTRICOS • Pacientes con depresión previa o reciente leve y aquellos con riesgo de padecerla: • Deben tratarse con un antidepresivo (IRS) durante 4-6 semanas antes de iniciar la terapia con interferónpegilado y ribavirina • Pacientes con depresión durante el tratamiento: • Detección precoz + antidepresivos: alivian el problema y permiten finalizar el tratamiento sin reducciones de dosis • Debe mantenerse el tratamiento al menos 6 meses después de terminar el tratamiento con peg-interferón • La dosis debe reducirse gradualmente a lo largo de los 6-12 meses siguientes

  31. ¿Podremos curar la hepatitis C sin IFN? IFN RBV DAA RBV? DAA IFN RBV

  32. Hepatitis víricas B y C: cribado y derivación: ATENCIÓN PRIMARIA • CRIBADO EN GRUPOS DE RIESGO: • Usuarios de drogas vía parenteral (activos/ pasivos) • Transfusiones, cirugía o receptores F. de coagulación antes de 1990. • Relaciones sexuales de riesgo. • Personas procedentes de países endémicos de infección por VHB/VHC. • Personas con tatuajes/piercings. Elevación crónica de transaminasas (> de 6 meses) SI POSITIVO SI POSITIVO Serología VHB y/o VHC Derivar al Hospital Carlos III Servicio de Aparato Digestivo “Estudio del paciente” Si POSITIVO

  33. Derivar al Hospital Carlos III: SERVICIO DE APARATO DIGESTIVO IMPORTANTE: Indicar en la hoja de derivación que es un paciente con HEPATITIS B o C. COMO DERIVAR: Entregar hoja de consulta al paciente para que se presente en el mostrador de admisión de consultas externas del Hospital Carlos III. Teléfono del Servicio de Digestivo: 914532510/914532639 Pidiendo cita para: Dra. Miriam Romero Portales Dra. Araceli García Sánchez Dr. Javier García-Samaniego Rey

  34. “A theory is something nobody believes, except the person who made it. An experiment is something everybody believes, except the person who made it” Albert Einstein

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