INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO EN LA FARMACOCINÉTICA Y FARMACDINAMIA

1. INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO EN LA FARMACOCINÉTICA Y FARMACDINAMIA Mª José Martínez Vázquez Servicio de Farmacia, H. Meixoeiro Vigo, enero 2004 1º Curso de Doctorado de Asistencia Geriátrica. Universidad de Vigo

2. Bases fisiológicas del envejecimiento “La mayoría de nosotros desea una larga vida, pero ello supone envejecer algún día”. Turnheim, 2003 • El grado de envejecimiento varía de unos individuos a otros (edad) • El envejecimiento conlleva cambios físicos (biológicos) y socioeconómicos • cambios en la composición corporal • alteraciones funcionales • disminución de los mecanismos de homeostasis • problemas sociales diversos • profilaxis antibiótica: eficaz cuando está indicada

3. Influencia del envejecimiento en la farmacoterapia • Consecuencia: mayor morbilidad (pluripatología) • utilización de elevado número de medicamentos • Los cambios fisiológicos que se producen con la edad afectan a: • la farmacocinética de los fármacos • la farmacodinámia de los fármacos • El resultado puede conllevar una • respuesta más intensa con las dosis habituales de adultos • mayor toxicidad • mayor posibilidad de interacciones

4. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • Los cambios fisiológicos que se producen con la edad afectan a todo el proceso del medicamento en el organismo: • farmacocinética: • absorción • distribución • metabolismo • excrección • tiene influencia en la concentración del fármaco en el lugar de acción: • intensidad, frecuencia y toxicidad en la respuesta

5. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • absorción • cambios fisiológicos relacionados con la absorción GI: • disminución en la producción de saliva • reducción en la producción de ácido gástrico • reducción de la tasa de vaciado gástrico • reducción de la motilidad gastrointestinal • reducción del flujo sanguíneo gastrointestinal • reducción de la absorción superficial • disminución de los mecanismos de transporte activo

6. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • absorción • cambios relacionados con la liberación del fármaco: • aspectos específicos de la administración de medicamentos por sonda • recomendaciones • cambios relacionados con la absorción parenteral • atrofia de la dermis y epidermis • reducción de la función barrera de la piel

7. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • absorción GI • todas las modificaciones anteriores sugieren reducción en la biodisponibilidad del medicamento • suelen tener poca repercusión clínica • la mayoría de los fármacos orales mantienen la velocidad y tasa de absorción en ancianos • el mecanismo principal de transporte para los fármacos es difusión pasiva • las interacciones (medicamentos, alimentos, nutrición enteral) serán consideradas igual que en adultos

8. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • absorción • algunos ejemplos: • riesgo de mayor toxicidad gástrica (úlcera) de los AINEs • mayor degradación en estómago de algunos fármacos • disminuye la biodisponibiidad • excepción: levodopa (se degrada menos en el estómago por menores niveles de dopa-dexcarboxilasa en mucosa gástrica) • mayor riesgo de toxicidad de fármacos cuando se asocian medicamentos anticolinérgicos, antiH1, opiaceos, antidepresivos tricíclicos

9. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • absorción • algunos ejemplos: • disminución de la absorción GI para los medicamentos que se absorben por transporte activo: • calcio, sales de hierro, vitaminas • gabapentina, algunos nucleósidos ??? • Pocos fármacos han demostrado reducción en la tasa de absorción: • digoxina, indometacina, prazoxina

10. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • absorción • cambios relacionados con la liberación del fármaco: • disminución de la velocidad de disolución • nitroglicerina sublingual • aspectos específicos de la administración de medicamentos por sonda • utilización elevada de sondas en geriatría • sondas nasogástricas • gastrostomías • yeyunostomías • se producen cambios en la forma farmacéutica del medicamento

11. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • aspectos específicos de la administración de medicamentos por sonda • alta incidencia de sondas en geriatría • riesgo de obstrucciones de la sonda • necesidad de una adecuada liberación • valorar • osmolaridad, pH, sorbitol, viscosidad, velocidad de caída, adsorción del fármaco • osmolaridad GI entre 100-400 mosm/Kg • riesgo de interacciones con la NE

12. aspectos específicos de la administración de medicamentos por sonda • Considerar: • el fármaco a elegir • no incompatibilidades ni interacciones con la sonda • el lugar de colocación de la sonda • absorción del fármaco, pH, osmolaridad • la forma farmacéutica adecuada • no fármacos de liberación retardada • no líquidos de elevada osmolaridad • la administración de nutrición enteral • separar el fármaco y la NE

13. administración de medicamentos por sonda • Ej. • Fármaco • yeyunostomía (no antiácidos) • buscar alternativas (pantoprazol-ranitidina) • citostáticos orales • adsorción a la sonda (distraneurine, fenitoina, sandimun, dificultar para ajustar la respuesta) • lugar de colocación de la sonda • formas líquidas (cuidado jarabes, yeyunostomía, diflucan 3000 mosm/l. Diluir con 100 ml, • osmolariada elevada, preferir comprimidos (septrin) • p a inestable a pH ácido o irritantes, eludir cápsula- depakine soluc.

14. administración de medicamentos por sonda • Ej. • forma farmacéutica • no tritutar si cubierta entérica de liberación retardada (masdil retard, ferogradumet, risperdal) • cápsulas de gelatina blanda (adalat) • recubrimiento por olor, sabor (triturar, rigoran) • riesgo de obstrucción de sonda por microgránulos (omeprazol) • la administración de NE • diferentes problemas, disminución del efecto del medicamento • quinolonas-NE • dieta con fibra-paracetamol/lovastatina

15. administración de medicamentos por sonda • Recomendaciones generales: • evitar ff retardadas, sublinguales, ff estabilidad dependientes, cap gelatina blanda (alternativas) • preferir líquidos de baja osmolaridad y comprimidos de liberación normal • abrir cap, triturar comprimidos y diluir con 15-30 ml de agua (jeringa) • lavar sonda con 30 ml antes y después de cada medicemento • separar de NE al menos 30 min y lavar antes y después • consultar a S. Farmacia

16. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • absorción • cambios relacionados con la absorción parenteral • atrofia de la dermis y epidermis • reducción de la función barrera de la piel • la tasa de absorción de medicamentos puede estar disminuida por hipoperfusión tisular: • medicamentos transdérmicos • medicamentos subcutáneos • evitar inyecciones IM si es posible • absorción errática, riesgo de infiltrados estériles • absorción parenteral • pocos dados, se cree no diferencias significativas

17. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • distribución • la concentración plasmática (Cp) es inversamente proporcional al volumen de distribución (Vd) del fármaco en el organismo • el Vd depende de los espacios hidrofílico y lipofílico del cuerpo • la vida media (t1/2) cambia directamente con el Vd. • Mayor Vd implica mayor t1/2 y mayortiempo para alcanzar el estado de equilibrio

18. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • distribución • cambios con la edad en la composición corporal • disminución de la masa magra (músculo esquelético) • disminución de 10-15% agua corporal total • incremento de la masa grasa • hombres de 18 al 36% • mujeres de 33 al 45% • en individuos muy ancianos (pérdida de peso y fragilidad) • disminución del gasto cardíaco • aumento de la resistencia vascular periférica

19. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • distribución • consecuencias de los cambios con la edad en la composición corporal: • el Vd de medicamentos hidrofílicos disminuye • idénticas dosis de adultos producen mayores Cp. Toxicidad • aspirina, famotidina, litio, paracetamol • el Vd de medicamentos lipofílicos aumenta • riesgo de mayor toxicidad por mayor permanencia en tejidos • amiodarona, verapamil, teicoplanina • benzodiacepinas, barbitúricos (SNC)

20. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • distribución • consecuencias de los cambios con la edad en la composición corporal: ej. • riesgo de toxicidad de digoxina • bloquea la ATPasaNa/K del músculo • menor masa magra, menor Vd, mayor Cp • dosis terapéuticas pueden ser tóxicas en ancianos • riesgo en la asociación de diuréticosal tto. • Reducen más el Vd e incrementan la Cp de fármacos hidrosolubles

21. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • distribución • consecuencias de los cambios con la edad en la composición corporal: ¡¡¡ Atención a las dosis en adultos, ajustar dosis por Kg de peso en pacientes muy ancianos !!! “Generalmente, las dosis de los medicamentos se establecen en función del peso medio de un individuo adulto”

22. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • distribución • cambios con la edad en la unión a proteínas: • disminución de la albúmina plasmática • aumento (artritis, neoplasias) o no variación en la AGA (glicoproteína ácida) • consecuencias de los cambios con la edad en la unión a proteínas: • ¡¡¡ No presentan relevancia clínica salvo patología añadida igual que en adultos !!!

23. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • distribución • cambios en la unión a proteínas: • en I Renal, I Hepática, Malnutrición • reducción de la unión a proteínas y riesgo de toxicidad por mayor cantidad de fármaco libre • clometiazol, diacepam, naproxeno, ac. Valproico, acenocumarol, sulfonilureas, fenitoina • aumento de la unión a AGA de drogas alcalinas • imipramina, lidocaina. Propanolol • relevancia clínica poco estudiada

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26. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • metabolismo • el metabolismo hepático de los fármacos tiene lugar en dos fases: • fase I (oxidación) • actividad del complejo enzimático citocromo P450 • fase II (conjugación) • actividad glutatión transferasa y UDP glucuronil-transferasa • acetilación, glucuronidación, etc.

27. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • metabolismo • cambios en el hígado • disminución del tamaño hepático (25-35%) • disminuye el retículo endoplásmico • aumenta el espacio extracelular hepático • disminuye el flujo sanguíneo hepático (40% a los 65 años) • disminuye la tasa de síntesis de proteínas, glucosa y grasas • diminuye el flujo de bilis • no cambios en las pruebas de función hepática

28. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • metabolismo • consecuencias de los cambios en el hígado con la edad: ¡¡¡ el metabolismo hepático de los fármacos disminuye con la edad, pero está influenciado por otros muchos factores !!! • Factores: genética, sexo, estado nutricional, patologías asociadas, hábito de fumar, polifarmacia

29. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • metabolismo • consecuencias de los cambios en el hígado con la edad: • fase I • influenciada por la edad • disminuye la actividad del Cit P450 • disminuye el aclaramiento metabólico de los medicamentos • fase II • no afectada por la edad

30. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • metabolismo • consecuencias de los cambios en el hígado con la edad sobre los fármacos: • disminución de la oxidación microsomal hepática • disminución del aclaramiento hepático • aumento del niveles plasmáticos del fármaco • aumento de la vida media • aumento de los niveles de metabolitos activos • disminución del metabolismo de primer paso

31. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • metabolismo • consecuencias de los cambios en el hígado con la edad: ejemplos • fase I • alprazolam, midazolan, triazolam • lidocaina, nortriptilina, propanolol, antipirina, clometiazol, petidina, verapamil, naproxeno • contradictorios: paracetamol, diacepam, otros no afectados (diclofenac, ibuprofeno, fluoxetina) • fase II • loracepam, oxacepam, temacepam, isoniazida • mejor en ancianos

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34. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • eliminación • cambios en el riñón: • disminución del número de glomérulos funcionantes • disminución del flujo sanguíneo renal • disminución de la filtración glomerular • de un 25-50% entre 20-90 años • disminución de la secreción tubular

35. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • eliminación • consecuencia de los cambios en el riñón: • ¡¡¡ la fase de eliminación de los fármacos es la más afectada por la edad !!! • ¡¡¡ el aclaramiento de los medicamentos que se eliminan fundamentalmente vía renal disminuye !!!

36. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • eliminación • cambios en el riñón: • la creatinina sérica sufre ligera variación con la edad • por menos masa magra en el anciano • el parámetro más fiable para evaluar la función renal en el anciano es el: ACLARAMIENTO DE CREATININA (Clcr) ml/min • el Clcr disminuye de 0,75-1 ml/min por año desde los 40 años

37. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • Eliminación: ecuación Cockcroft-Gault ACLARAMIENTO DE CREATININA (Clcr) Clcr (ml/min)= • mujeres (multiplicar por 0,85) • sobrestima la filtración glomerular; estimar LBW • ajuste a Crs 1mg/dL para valores <1 (Oo et al.) [140-edad (años) x peso (Kg) 72 x Crs (mg/dL)

38. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • eliminación • consecuencias de los cambios en el riñón: • aumento de la vida media del fármaco • mayores niveles séricos de fármacos con dosis de adultos • riesgo de toxicidad para medicamentos de estrecho margen terapéutico ¡¡¡ ajustar dosis en función del Clcr !!!

39. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • eliminación ¡¡¡ ajustar dosis en función del Clcr !!! • Ejemplos: • tablas elaboradas en antibióticos • vancomicina, aminoglucósidos, betalactámicos, antifúngicos • Clcr > 50 ml/min; entre 50-10; menor de 10 • ausencia de guías en otros fármacos • nomogramas

40. Ajuste de dosis: antibióticos antibiótico >50 ml/min 10-50 ml/min <10 ml/min aciclovir 800 mg x 5 800 mg/8h 800 mg/12h amoxi-clav 1,2-2,2 g/8h 1,2-2,2 g/8-12h 1,2-2,2 g/24h cefazolina 1-2g/8h 1-2g/12h 1-2g/24-48h cefepima 2g/8-12h 2g/12-24h 1g/24h ceftazidima 2g/8h 2g/24-48h 2g/48h claritromicina 0,5 g/12h 75% 50%-75% ciprofloxacino 400mg/12h 400mg/18h 400mg/24h levofloxacino 500 mg/24h 1ºD 100% 250mg/24h 1º 100%250mg/48h fluconazol 200-400mg/24h 50% 50% imipenem 0,5-1g/6h 0,5g/8-12h 0,25-0,5g/12h aminoglucósidos, vancomicina. Ajustar según niveles

41. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • eliminación • cálculo de un ejemplo: • paciente: 80 años, Crs 1,3 mg/dL, mujer, 60 Kg (140-80) x 60 • Clcr= 0,85 = 32,7 ml/min 72 x 1,3 • entre 10-50 ml, exige corrección de dosis para muchos fármacos • mujer, 70 años, 60 Kg, Crs 1,2 mg/dL: Clcr por debajo de 50 ml/min

42. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • Estudio de estimación de dosis en función del Clcr en ancianos ingresados en residencia sociosanitaria: • Papaioannou et al. J Am Geriatr Soc 2000. Ontario • > 65 años (edad media 84 años) • 43,2% pacientes dosis inadecuada en al menos un fármaco en base al Clcr • el % dosis inadecuada se correlacionó con: • mayor edad • politerapia • nº de médicos prescriptores • conclusión: necesidad de ajuste (ttos. Crónicos, pacientes de más edad)

43. Influencia del envejecimiento en la farmacocinética • Algunos ej. Ajuste en ttos. Crónicos (AHFS Drug Information) • fármaco Clcr ml/min dosis intervalo • alopurinol 20-40 100 mg 24 h • atenolol 15-35 50 mg 24 h • “ “ <15 50 mg 48 h • captoprilo 10-50 18,75 mg 24 h • famotidina <10 20 mg 24 h • ranitidina <50 150 mg 24 h • espironolactona 10-50 25 mg 24 h • hidroclorotiazida <30 evitar • metformina 10-50 425 mg 24 h

44. TABLE 7 -- Drugs with Decreased Clearance in Older Adults Route of clearance Representative drug Renal All Aminoglycosides, vancomycin (Vancocin), ciprofloxacin (Cipro), levofloxacin (Levaquin), ofloxacin (Floxin), sparfloxacin (Zagam), imipenem (Primaxin), penicillins, digoxin (Lanoxin), procainamide (Pronestyl), lithium, enalapril (Vasotec), lisinopril (Zestril), quinapril (Accupril), ramipril (Altace), sotalol (Betapace), atenolol (Tenormin), nadolol (Corgard), dofetilide (Tikosyn), cimetidine (Tagamet), famotidine (Pepcid), nizatidine (Axid), ranitidine (Zantac), acetohexamide (Dymelor), chlorpropamide (Diabinese), glyburide (Micronase), tolazamide (Tolinase)

45. TABLE 7 -- Drugs with Decreased Clearance in Older Adults Route of clearance Phase I hepatic biotransformation viacytochrome P450system Alprazolam (Xanax), midazolam (Versed), triazolam (Halcion), verapamil (Calan), diltiazem (Cardizem), dihydropyridine calcium channel blockers, lidocaine (Xylocaine), diazepam (Valium), phenytoin (Dilantin), celecoxib (Celebrex), theophylline, imipramine (Tofranil), desipramine (Norpramin), trazodone (Desyrel), flurazepam (Dalmane) Phase II hepatic biotransformation Lorazepam (Ativan), oxazepam (Serax), isoniazid (INH), procainamide Information from Luisi AF, Owens NJ, Hume AL. Drugs and the elderly. In: Gallo JJ, Reichel W, eds. Reichel's Care of the elderly: clinical aspects of aging, 5th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1999:59-87.

46. Influencia del envejecimiento en la farmacodinamia • Los cambios fisiológicos que se producen con la edad afectan a todo el proceso del medicamento en el organismo: • farmacodinamia • las alteraciones farmacodinámicas debidas a la edad son: • impredecibles en muchos casos • poco estudiadas en general • aparición de toxicidad • fallos terapéuticos

47. Influencia del envejecimiento en la farmacodinamia • farmacodinamia • acción del medicamento • concentración en el lugar de acción • número de receptores en el órgano diana • capacidad de las células para responder a la interacción fármaco-receptor • mecanismos homeostáticos para mantener el equilibro funcional

48. Influencia del envejecimiento en la farmacodinamia • farmacodinamia • cambios debidos a la edad: • cambios estructurales en órganos y tejidos • función del músculo visceral (GI, vejiga) • reducción de la eficiencia respiratoria • alteración de la respuesta inmune • aumento del tamaño de la próstata • disminución de la reserva homeostática • disminución de la sensibilidad centro de la sed • enlentecimiento de las respuestas complejas (Tª, TA, glucemia, equilibrio hidroelectrolítico, etc.) • cambios en el receptor (órgano diana)

49. Influencia del envejecimiento en la farmacodinamia • farmacodinamia • cambios en el receptor • en el nº de receptores, características o transducción • disminución sensibilidad • receptores alfa-2 adrenérgicos • receptores beta-adrenérgicos • sistema colinérgico • aumentada sensibilidad • receptores GABA: benzodiacepinas • receptores dopaminérgicos (s. extrapiramidales)