INCONTRI NEFROLOGI-MMG 2010/2011

1. INCONTRI NEFROLOGI-MMG 2010/2011 CONDIVISIONE DELL’APPROCCIO DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO ALLE NEFROPATIE - III parte - Malattia Renale Cronica: - stadiazione - prevenzione delle complicanze Rene e farmaci Progetto ReNe - Regione Lombardia Gruppo ApprofondimentoTecnico

2. Malattia Renale CronicaStadiazione Stadio Descrizione VFG (ml/min/1.73 mq) Danno renale con VFG 1 > 90 normale Danno renale con lieve 2 60 - 89 riduzione di VFG Non c’è più cenno a: Danno renale. La stadiazione è limitata al valore di VFG 3A 45-59 Moderata riduzione di VFG 30-44 3B Severa riduzione di 4 15 - 29 VFG Insufficienza renale <15 (o in terapia 5 terminale sostitutiva) KDOQI and KDIGO.Am J Kidney Dis 2009;53:915-920.

3. Danno renale  Anomalie urinarie Albuminuria/proteinuria  Diagnosi istologica di nefropatia  Anomalie ecografiche/radiologiche che perdurano da >3 MESI Una singola stima puntuale di VFG NON consente di diagnosticare una malattia renale cronica !

4. VALORI DI VFG ATTESI, IN BASE ALL’ETA’ VFG (ml/min) 180 160 140 120 100 80 60 40 20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Età (anni) Età (anni)

5. INVECCHIAMENTO E VFG Continua l’INGANNO DELLA CREATININEMIA 1,30 M 1,20 1,10 Creatininemia 1,00 F 0,90 0,80 0,70 0,60 140 120 100 80 Clearance Creat. 60 M 40 F 20 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 Età (anni) Epstein M. J Am Soc Nephrol 1996;7:1106-1122

6. Disfunzione Renale Cronica: - stadiazione La classificazione KDOQI ha identificato 5 livelli di funzione renale: CKD1 … … CKD5 basandosi sui valori di VFG. CKD = Chronic Kidney Diseaseè stato tradotto “Malattia Renale Cronica” che sottende il concetto di “Nefropatia”. Il termine più corretto sarebbe “Disfunzione Renale Cronica” Indica che il rene funziona meno Non significa “Nefropatia” - Valutazione rischio CV - Prescrizione farmaci

7. Una valutazione globale del rischio cardio-renale è necessaria nell’anziano con VFG<60 ml/min/1,73 mq • Ipertensione ? • Diabete ? • Iperlipidemia ? • Patologie urinarie predisponenti a MRC • (ipertrofia prostatica, infezione ricorrenti) • Anomalie dell’esame urine • (albuminuria, proteinuria) • Valutazioni seriate della funzione renale • (pazienti che “peggiorano”)

8. Malattia Renale Cronica Prevenzione delle complicanze

9. La nutrizionenella MRC Ha un ruoloimportante in tuttiglistadidella MRC Ipertensione, obesità, dislipidemia e scarso controllo glicemiconeidiabeticiinfluenzano la progressione della malattiarenale. La progressivaperdita di funzionerenalecausaritenzione di catabolitiazotati e disregolazionedeilivelli di elettrolitiedacqua. unadieta a basso contenuto di proteine, ma adeguato al VFG edallostatonutrizionale, riduce il carico di lavororenale e quindi ha un potenzialeeffettoprotettivo sui reni. NATURE CLINICAL PRACTICE NEPHROLOGY JULY 2007 VOL 3 NO 7

10. DIETA IPOPROTEICA nella MRC In MRC, la restrizione proteica determina un miglior controllo metabolico (provato da dati clinici) e un potenziale rallentamento dell’inizio del trattamento dialitico (non sostenuto da dati sperimentali), ma va sempre evitato il rischio di malnutrizione proteica. • DUE LIVELLI NON RIGIDI*: • 0,6-0,8 g di proteine/Kg peso/die; sicura se: • - almeno 50% di proteine di alto valore biologico (origine animale) • - apporto energetico: 35 kcal/kg peso/die se età<65 anni • 30-35 kcal/kg peso/die se età >65 aa • 0,3 g proteine/Kg peso/die • - va supplementata con aminoacidi essenziali o chetoanaloghi • (utilizzata prevalentemente in anziani non-diabetici), in centri specializzati *apporto definito dal medico in base alla situazione clinica e metabolica

11. Effetto sulla MRC terminale delle diete a basso contenuto di proteine nei pazienti con CKD Risultati di studi randomizzati controllati Fouque D, et al. Cochrane Database Systematic Reviews 2009

12. Consiglidietetici per pazienti con CKD Introito giornaliero CKD Proteine (g/kg peso) 0,6 – 0,8 (il valore dipende dal giudizio del medico) Energia (Kcal/kg peso) 35 (< 65 aa ) 30 - 35 (> 65 aa ) Sodio < 100 mEq /die Potassio Ridurre (se K > 5,5 mmol /l) Fosforo Ridotto , Il livello dipende dall’introito proteico In CKD stadio 3-5 il Ca totale introdotto non deve superare i 2000 mg/die (3,5 g di CaCO3 o 5-6 g di Acetato di Calcio) Calcio

13. Monitoraggiodell’apporto PROTEICO L’introito proteico giornaliero può essere stimato, con buona approssimazione dalla escrezione di urea nei pazienti in MRC: Urea urinaria (g/die) x 3 = Proteine introdotte (g/die) Una adeguata compliance per una dieta ipoproteica è definita da un apporto uguale a +20% della dose prescritta.

14. Consiglidietetici per pazienti con CKD Potassio Vegetali Frutta secca Banane Albicocche “Sale della Farmacia” (il paziente non dice; chiedere!) Fosforo Latte Latticini Formaggi Affettati con polifosfati Bevande (integratori, Coca Cola)

15. RISULTATI ATTESI DI UNA DIETA IPOPROTEICA Miglioramento di: - resistenza insulinica - profilo lipidico - proteinuria - acidosi metabolica (bicarbonatemia) - ipertensione arteriosa - bilancio idro-elettrolitico (Na, K, Mg) - metabolismo minerale (Ca, P, PTH) Riduzione del carico azotato Riduzione del 40% del rischio di morte o di dialisi NNT: 1 paziente salvato ogni 18 pazienti/anno in dieta ipoproteica • Modificato da: Fouque D, Aparicio M. Nat Clin Pract Nephrol 2007;3:383-392

16. MALNUTRIZIONE in CORSO DI MRC E’ una malnutrizione proteica Prevalenza: fino al 48% nei pazienti che iniziano la dialisi maggiore in pazienti senza dieta precedente E’ fattore prognostico indipendente di morbilità e mortalità Necessita di: - attento monitoraggio - appropriata prescrizione - trattamento nutrizionale Perdita di funzione renale  sintomatologia GI: - nausea - vomito - inappetenza che aumentano il rischio di malnutrizione. Campbell KL, et al. Am J Kidney Dis 2008;51:748-758

17. DIETA:PuntiChiave e conclusioni • Ai pazienti con MRC avanzata viene consigliato un apporto proteico sicuro di 0,6–0,8 gr. proteine/Kg/die. • Apporti inferiori (0,3 gr proteine/Kg/die) vanno supplementati con AA essenziali e chetoanaloghi • La compliance per una dieta ipoproteica può essere scarsa; sono necessari: • - un’attenta educazione del paziente (e dei famigliari) • - un attento monitoraggio di: - reale apporto proteico • - stato nutrizionale • Modificato da: Fouque D, Aparicio M. Nat Clin Pract Nephrol. 2007;3:383-392

18. ANEMIA SECONDARIA A MALATTIA RENALE CRONICA

19. Principali cause di anemia in IRC Carenza di eritropoietina (poiché il rene è danneggiato) Ridotta emivita degli eritrociti (70-80 gg vs. 120) Tossine uremiche (riducono la resistenza globulare) Possibile carenza di: ferro Vitamina B12 Acido folico Piastrinopatia(facilita emorragie) Emorragie(GI, mestruazioni, ecc)

20. Definizione di anemia nell’IRC Lineeguidaeuropee (2004) ANEMIA se: Hb < 11.5 g/dl nelledonne Hb < 13.5 g/dl neimaschi (anziani >70 aa<12 g/dl ) per ipazientichevivonofino a 1500 m di altitutdine. Quando la Hb scende sotto questilimiti è raccomandatol’inizio della diagnosticadell’anemia. Nel 2006, KDOQI ha consigliato un singolocriteriodiagnosticoneimaschiadulti (Hb <13.5 g/dl, indipendentementedall’età ). Questedefinizionisonocondivisedalgruppoeuropeosulmiglior gestione dell’anemia ( Anaemia ERBP Work Group) Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP) NDT 2009;24:348–354

21. OBIETTIVI DELLA TERAPIA NEI PAZIENTI CON anemia DA IRC La Hb dovrebbe essere mantenuta tra 11 e 12 g/dl senza superare intenzionalmente i 13g/dl sia in dialisi che nella fase predialitica. • Secondo l’opinione del ERBP Work Group appare ragionevole mantenersi al limite inferiore del target, in mancanza di evidenze al contrario. Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP) NDT 2009;24:348–354

22. OBIETTIVI DELLA TERAPIA NEI PAZIENTI CON anemia DA IRC Limiti prescrittivi(ex-nota 12 AIFA) La prescrizione di eritropoietine è a carico del SSN per le seguenti condizioni cliniche: trattamento dell’anemia (Hb<11 g/dl) associata a insufficienza renale cronica in soggetti pediatrici* e in adulti sia in trattamento dialitico sia in trattamento conservativo; quando Hb >12 g/dl la dose va ridotta.

23. PRIMA DI INIZIARE L’EPO e durante il trattamento Valutare se le riservemarzialisonosufficienti: Ferritina: 100 ng/ml neipazienti con MRC non in dialisi 200 ng/ml in dialisi (Llineeguida KDOQI – 2006) (se >500; sospenderesomministrazione di Fe) Saturazione della transferrina: 30-50% Terapia: somministrazione di Fe e.v. neipazienti in dialisi (ridottoassorbimento per os). Per os 3-4-5 della MRC non in dialisi KDOQI Am J Kidney Dis 2006;47(5 Suppl 3):S16–S18 ERBP. Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 348–354

24. ESA disponibili ESA a breve durata d’azione: - epoetina alfa - epoetina beta - epoetina delta - biosimilari dell’epoetina emivita simile: 6–8 h ev e 19–24 h sc farmacodinamica e farmacocinetica simili 1 o + soministrazioni /settimana Long acting ESA: - darbepoetina alfa emivita prolungata (~25 h ev e ~48 h sc) somministrazione ogni 1 o 2 settimane. - CERA (polietilenglicole+ Epo-beta) emivita: ~130 h sia ev che sc somministrazioni ogni 4 settimane. Locatelli F, Del Vecchio L. Kidney International 2008); Suppl 111:S33–S37

25. EFFETTI DELLA CORREZIONE DELL'ANEMIA Riduzione di: cardiac output stroke volume frequenza cardiaca episodi di angina ischemia miocardica Stabilizzazione dilatazione ventricolare sx Aumento resistenze vascolari periferiche Riduzione del numero di trasfusioni Miglioramento di: qualità di vita capacità di esercizio funzioni cognitive qualità del sonno risposta immunitaria funzione muscolare

26. CAUSE DI SCARSA RISPOSTA ALL’ESA Più frequenti Meno frequenti Deficit di Ferro, B12, folati Scarsa compliance alla terapia Infezioni , infiammazione Perdite ematiche Sottodialisi Iperparatiroidismo Tossicità da Al Deficit di folati o Vit B12 Emolisi Malattie mielodisplasiche Emoglobinopatie ACE - I Deficit di carnitina Anticorpi anti - EPO causa di PRCA

27. METABOLISMO CALCIO-FOSFORO IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO

28. CKD-MBD ? Chonic Kidney Disease – Mineral Bone Disease

29. MALATTIA MINERALE-OSSEA IN IRC Con il progredire della MRC, alla riduzione del VFG, si associa un’alterazione del metabolismo minerale ed osseo caratterizzata da: bassi livelli di: calcio (Ca)ridotto assorbimento calcitriolo (Vit. D attiva)ridotta produzione renale elevati livelli di: paratormone (PTH)da ipocalcemia fosforo (P)da ridotta escrezione renale alterazione del rimodellamento e della struttura dell’osso accelerata calcificazione vascolare elevato rischio di morte per causecardiovascolari

30. Stadio della CKD GFR (mL/min/1,73 m2) P Ca PTH Vitamina D Stadio 1 Stadio 2 ≥ 90 60–89 Stadio 3 Stadio 4 30–59 15–29 Stadio 5 < 15 o dialisi o METABOLISMO MINERALE ALTERATO IN IRC National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39(Suppl 1): S46-S75

31. Diagnostica CKD-MBD Non è mai previsto il dosaggio della Vit. D attiva: 1,25(OH)2D3 Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130

32. TRATTAMENTO DI CKD-MBD Decidere sull’andamento dei dati di laboratorio piuttosto che sul singolo dato Stadio Obiettivi CKD3–5D: mantenere Ca e P nell’intervallo di normalità limitare assunzione di P (evitare latticini) limitare l’assorbimento di P (chelanti del fosforo non contenenti alluminio) correggere l’eventuale deficit di Vit. D CKD3–5D Se PTH aumenta e non è controllabile: Vit. D (Calcitriolo o analogo di Vit. D: Paracalcitolo) CK5D: Se PTH aumenta e non è controllabile: calciomimetico Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130

33. VITAMINE D2 e D3 E LORO DERIVATI D D e e derivati derivati D D e e derivati derivati Nome Nome comune comune 2 2 3 3 Composto origine Composto origine Abbreviazione Abbreviazione D2 D D D3 D D 2 3 completo Termine completo Termine Vitamina Vitamina Vitamina Vitamina D D Vitamina D Vitamina D Sinonimi Sinonimi Ergocalciferolo Ergocalciferolo Colecalciferolo Colecalciferolo Prodotto Prodotto 1° idrossilazione Abbreviazione 25-(OH)D3 25 - (OH)D 25(OH)D 25(OH)D 25(OH)D2 3 25- idrossivitamina D2 Termine completo Termine completo 25-idrossivitamina D3 25 - idrossivitamina D 25-Idrossivitamina D 25 - idrossivitaminaD 3 Sinonimi Sinonimi Ercalcidiolo Calcidiolo Calcidiolo Prodotto 2° idrossilazione Abbreviazione Abbreviazione 1,25(OH)2D2 1,25(OH)2D 1,25(OH)D3 1,25(OH)D 1,25(OH)2D 1,25(OH) D 2 3 2 completo Termine Termine completo 1,25-Diidrossivitamina D2 1,25 - 1,25-diidrossivitamina D3 1,25 - 1,25 diidrossivitamina D 1,25diidrossivitamin Sinonimi Sinonimi Ercalcitriolo diidrossivitaminaD Calcitriolo diidrossivitaminaD aD 2 3 Ercalcitriolo Calcitriolo

34. PRINCIPALI COMPOSTI CHELANTI DEL P Modificato da: Tonelli M et al. N Engl J Med 2010;362:1312-1324

35. MALATTIA MINERALE-OSSEA IN IRC FOCALIZZARE Dallo stadio CKD3 in poi: Sorvegliare: Ca, P e PTH Correggere eventuale deficit di Vitamina D Dieta ipofosforica e chelanti del P Se PTH non è controllato: Vitamina D attiva o analoghi Se CKD5D e PTH non è ancora controllato: calciomimetici MMG Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130

36. IpertensioneArteriosa Come complicanzadellamrc Definizioni e classificazionedellapressionearteriosa Journal of Hypertension 2007, 25:1105–1187

37. RISCHIO CARDIOVASCOLARE TOTALE

38. Fattori di rischio dell’ipertensione • fumo • sovrappeso • scarsa attività fisica • diabetemellito • familiarità per malattiecardiovascolari • dislipidemia: colesterolo totale > 5 mmol/L (200 mg/dl), HDL < 1,0 (40 mg/dl), LDL > 3,0 mmol/L (140mg/dl) , trigliceridi > 1,7 mmol/L (150 mg/dl) • età: uomini > 55 anni, donne > 65 anni e quasi tutte le malattie renali: - attivazione simpatica - sistema renina-angiotensina - inadeguata eliminazione di Na

39. Valore prognostico, disponibilità e costo di alcuni marcatori di danno d’organo 2007 Guidelines for Management of Hypertension

40. Obiettivi del trattamento dell’ipertensione Target: almeno <140/90 mmHg Ridurreilrischiodi: - mortalità e morbilità CV - nefropatiasichemica - progressionedellenefropatie Trattareanchetuttiifattoridirischio CV modificabili: fumo, obesitàaddominale, controllo del diabete, dislipidemia (sonoanchefattoridirischio “RENALE”) ESH Task Force Document. J Hypertens 2009

41. PA target DELLA P.A. IN diabetici e pazienti ad alto rischio pazienti ad alto odelevatorischio: - stroke - infartomiocardico - dannorenale - proteinuria dovrebbeessere <130/80 mmHg ESH Task Force Document. J Hypertens 2009

42. MAP (mmHg) 95 98 101 104 107 110 113 116 119 0 -2 r = 0.69; P < 0.05 -4 -6 GFR (mL/min/year) Untreated HTN -8 -10 -12 130/85 140/90 -14 Piùbassivaloridi PA media rallentanoildeclino del GFR in diabetici e non diabetici • Parving HH, et al. Br Med J 1989. Maschio G, et al. N Engl J Med 1996. Viberti GC, et al. JAMA 1993. Bakris GL, et al. Kidney Int 1996. Klahr S, et al. N Eng J Med 1994. Bakris GL. Hypertension 1997. Hebert L, et al. Kidney Int 1994. The GISEN Group. Lancet 1997. Lebovitz H, et al. Kidney Int 1994. Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646-661.

43. Sceltadeifarmaciantipertensivi Non evidenzadidiversaefficacianellariduzionedella P.A.tra le maggioriclassidiantipertensivi: Diuretici Ace-inibitori Antagonistirecettorialidell’Angiotensina II Calcioantagonisti Beta-bloccanti (metanalisi di grandidimensioni). Tuttipossonoesserepresi in considerazione per l’inizio o il mantenimento del trattamentoantiipertensivo . Indiscutibileevidenzache le maggioriclassidifarmacidifferiscononellacapacitàdi: - protezionedeglieventi CV - nellaprogressione del dannorenale ESH Task Force Document. J Hypertens 2009

44. farmaciantipertensivi NELLE MALATTIE PROTEINURICHE Evidenza che: ACE-inibitori Antagonisti recettoriali dell’Angiotensina II sono i più efficaci nel ridurre: - la proteinuria effetto indipendente dal valore di riduzione della P.A. più efficaci a dosi superiori a quelle standard (senza ulteriore ↓P.A.) - la progressione della MRC