Efectos del estrés sobre el neurodesarrollo

1. Efectos del estrés sobre el neurodesarrollo Ximena Carrasco Ch. Neuropediatra; Ms. Neurobiología y Ciencias de la Conducta

2. Estrés (stress) = Tensión • “Respuesta de estrés” = Respuesta inespecífica del organismo frente a un agente o situación que se percibe como amenazante o de demanda incrementada (“estresor”). • Se trata de una respuesta estándar, que involucra la activación del sistema nervioso autónomo, particularmente el SNA Simpático, y la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. • Como consecuencia, son características de esta respuesta el incremento de: • alerta • frecuencia cardíaca • presión arterial • irrigación muscular • diámetro pupilar • glicemia • aminoácidos en sangre • factores de coagulación • algunos mediadores inmunitarios

3. Nieuwenhuys R, Voogd J & van Huijzen C: The human Nervous System, 4ª Ed., 2008.

5. Todos los organismos vivos responderán con un patrón de respuesta básico que será siempre el mismo, independiente del agente que se use para producir estrés; es el denominado “síndrome general de adaptación”. Cualquier agente que cause estrés, amenaza la vida y cualquier cosa que amenaza la vida, causa estrés  La adaptabilidad y resistencia al estrés son requisitos para la vida; todos los órganos vitales participan de esta respuesta.

8. Tres tipos de respuestas de estrés en niños pequeños: • Respuesta de estrés positiva: • Estado fisiológico que es breve y de intensidad leve a moderada, frente a situaciones consideradas experiencias normales en la vida de un niño (p. ej. frustraciones, inmunizaciones, primer día de clases). Existe un adulto disponible que le ayuda a enfrentar al estresor, generando un efecto protector que facilita el retorno de los sistemas de respuesta al estrés a su basal. Cuando estas experiencias de estrés se dan en un ambiente estable y en medio de relaciones de soporte, constituyen oportunidades de aprendizaje , que permiten generar respuestas adaptativas a experiencias adversas. Shonkoff JP et al., 2012.

9. Tres tipos de respuestas de estrés en niños pequeños: 2. Respuesta de estrés tolerable: Asociada a exposición a situaciones no-normativas que representan una amenaza o adversidad de mayor magnitud (p.ej. muerte de un familiar cercano, divorcio problemático, desastres naturales, enfermedad severa). Si se dan en un contexto de protección amortiguadora proporcionada por adultos, el riesgo de que tal circunstancia produzca una excesiva activación de los sistemas de respuesta al estrés, que conduce a daño y consecuencias de largo plazo para la salud y el aprendizaje, es menor. Esencialmente, la “tolerabilidad” depende de la presencia de adultos protectores, que facilitan la adaptación y sensación de control. Shonkoff JP et al., 2012.

10. Tres tipos de respuestas de estrés en niños pequeños: 3. Respuesta de estrés tóxica o “Estrés tóxico”: Es la forma más dañina de respuesta al estrés. Puede ser consecuencia de una activación potente, frecuente o prolongada de los sistemas corporales de respuesta al estrés, en ausencia de una relación con un adulto protector que serviría como amortiguador. Situaciones identificadas como potenciales estresores tóxicos* son, por ejemplo, abuso, negligencia de parte de los cuidadores y depresión materna. Se postula que se produce la disrupción de ciertas circuiterías cerebrales, de otros órganos y de sistemas metabólicos que se encuentran en períodos sensibles del desarrollo. Ello a su vez determina cambios anatómicos y/o fisiológicos que posteriormente afectan el aprendizaje y la conducta y son la raíz de enfermedades físicas y mentales relacionadas con estrés. * Adverse ChildhoodExperiencesStudy Shonkoff JP et al., 2012.

11. Principales blanco de estrés tóxico a nivel cerebral: Amígdala Hipocampo Corteza prefrontal Alta proporción de receptores para glucocorticoides, que aumenta aún más. Hipertrofia e hiperactivación de amígdala y PFC orbitaria ( ansiedad). Pérdida de neuronas en hipocampo y PFC medial ( reducción de mecanismos de memoria y de control top-down). Reducción de neurogénesis hipocampal ( reducción de memoria). Shonkoff JP et al., 2012.

12. Shonkoff JP et al., 2012.

13. State MW & Levitt P, 2011.

14. Etiología de los trastornos neuropsiquiátricos

15. Un rasgo epigenético es una característica fenotípica heredable que resulta de cambios en un cromosoma, sin cambios en la secuencia del ADN. La herencia del rasgo puede producirse a través de mitosis o de meiosis. Implica un factor gatillante, un mecanismo iniciador del cambio, un mecanismo de mantenimiento de éste y un mecanismo que permite su transmisión hereditaria. Berger SL et al. 2009.

16. Berger SL et al. 2009.

18. Murgatroyd & Spengler, 2011.

19. Murgatroyd & Spengler, 2011.

22. - Primera descripción (en alemán), 22 casos, Dr. Andreas Rett, Austria, 1966. • Segunda publicación (en inglés), 35 casos, Dr. BengtHagberg, Suecia, 1983. • Reconocimiento del cuadro con el nombre del 1er descubridor Síndrome de Rett: paradigma epigenético • - 1/10.000 -15.000 RN vivos • - 2ª causa de RM severo en ♀ • Afecta a todas las razas • Mayoritariamente a mujeres

23. Corresponde a un espectro clínico actualmente bien caracterizado, con un cuadro de Rett clásico, degenerativo, que afecta casi sólo a mujeres y otros cuadros “variantes”. Síndrome de Rett: paradigma epigenético Weaving, Ellaway, Gécz & Christodoulou, 2005. , 2006

24. Etiología: 80% de los RS clásicos obedecen a más de 200 mutaciones en el gen MECP2, situado en la región subtelomérica del brazo largo del cromosoma X (Xq28), que codifica a un represor transcripcional expresado en sinapsis del SNC (hipocampo, Cx, cerebelo), durante la maduración neuronal. Son 8 las mutaciones más frecuentes. 99% de los casos son esporádicos. Síndrome de Rett: paradigma epigenético Weaving, Ellaway, Gécz & Christodoulou, 2005.

25. MeCP2, funcionamiento normal propuesto: Represor transcripcional unido a DNA y acoplado a histonas, sensible a la estimulación, expresado en sinapsis del SNC de manera creciente durante el desarrollo, regula la expresión de genes río abajo, entre ellos el gen de BDNF. Síndrome de Rett: paradigma epigenético

26. Mecanismo patológico propuesto: MeCP2 mutado sería insensible a los efectos de la estimulación neuronal (¿voltaje?), permaneciendo adherido a la hebra de DNA, impidiendo la lectura de genes río abajo, entre ellos el gen de BDNF. Síndrome de Rett: paradigma epigenético Journal of Child Neurology 2005;20:747–753 BDNF= Brain derived neurotrophic factor

30. Reiss AL, 2009.

31. … Formación de sinapsis: El concepto de Neuroplasticidad Naturaleza Crianza Experiencia Joseph LeDoux 2002: Synaptic self: How our brains become who we are.

33. Vincent van Gogh (1853-1890): Ramas de almendro en flor (1890).