Thrombosen beim Neugeborenen Ursachen und Klinik

1. Thrombosen beim Neugeborenen Ursachen und Klinik Tobias Hübner, MD www.tigc.org

2. Thrombosen bei FG/NG - Einleitung • Auftreten von Thrombosen V.a. in der Neugeborenenperiode • Pränataler Gefässverschluss selten zu beweisen, aber oft vermutet bei TG mit Verschluss grosser Gefässe • Differentialdiagnostik: Vasospasmus • Transient durch arterielle Konstriktion oft schwer von einer frühen Thrombose zu unterscheiden • Diagnose retrospektiv nach Beweis der transienten Natur sowie vollständiger Erhohlung innert Minuten bis Stunden

3. Thrombosen bei FG/NG – Einleitung II Venen: • Renal, portal, mesenterial, hepatisch, pulmonal, Vena Cava inf./sup., cerebrale Sinus • TG v.a .mit venösen Thrombosen der V. cava, Vv. renales, Sinusvenenthrombose nach Hypotension Arterien: • Aorta, aortale Äste, Extremitätenarterien, cerebrale Arterien • Aortenthrombose i.d.R. nach endothelialer Verletzung durch Katheter • Schlaganfall durch niedrigen Fluss und Ischämie v.a. im Bereich der „Wasserscheide“ der A. cerebri media

4. Thrombosen bei FG/NG - Einleitung Erhöhtes Risiko durch: • Polyglobulie mit erhöhter Viskosität • Kleine Gefässdurchmesser, v.a. im Verhältnis zum Durchmesser des Katheters • Niedrige Proteinspiegel – wichtig für Gerinnung und Fibrinolyse • Schwere der „vascular challenge“ während Wehen/Geburt • Zugrundeliegende - zusätzliche - ernsthafte Erkrankung • Mütterlichen DM, Hypoxie, Polycythämie, Infektion, DIC

5. Thrombosen bei FG/NG - Epidemiologie • Altersgipfel bei FG/NG, zweiter Gipfel ab Pubertät • Inzidenz: 5/100'000 Lebendgeborene, abhängig von der Intensität der Suche • 5% aller kranken Neugeborenen • 25% arteriell, 75% venös • Neonatale venöse TE fast immer katheterassoziiert und asymptomatisch • Höhere Zahlen bei intensiver Überwachung bei liegendem Katheter

6. Thrombosen bei FG/NG – Diagnostik I • (Familien-)Anamnese/Klinik • Sonographie • Doppler-/Duplex-Sonographie • Sensitivität/Spezifität unklar, bei NVK oft unsicher • Eventuell Phlebo-/Angiographie • Kontrast Angiographie ist Goldstandard, aber bei kranken NG oft schlecht durchführbar • MRT-Angiographie

7. Thrombosen bei FG/NG – Diagnostik II Minimaldiagnostik: • Blutbild: Hb, Hk, Tc • Gerinnungsstatus: Quick, PTT, Fibrinogen, D-Dimere Erweiterte Diagnostik • Evtl. zu einem späteren Zeitpunkt durchführen • Genetische Untersuchungen falls möglich • Einfluss auf Dauer der Re-okklusionsprophylaxe • Altersabhängigkeit der Werte  Kontrolle im Verlauf

8. Thrombosen bei FG/NG – Ursachen I • Angeboren (selten alleinige Ursache) • Selten: Inhibitorenmangel • AT-Mangel, Protein C-/S-Mangel • Häufiger: Genetische Defekte • Faktor-V-Leiden-G1691A-Mutation, hetero-/homozygot • Prothrombin-G20210A-Mutation, hetero-/homozygot • Methyltetrahydrofolatreduktase-(MTHFR)-Polymorphismus, homozygot • Lipoprotein-(a) Erhöhung (endgültiger Wert nach 1. Lebensjahr)

9. Thrombosen bei FG/NG – Ursachen II • Zentraler Venenkatheter (Vena cava-Thrombose) • Herzkatheter • Peripartale Asphyxie • Sepsis • Polyglobulie • Herzvitien • Exsikkose • Fetopathia diabetica • Antiphospholipid-Antikörpersyndrom der Mutter  prothrombotischer Zustand

10. Thrombosen bei FG/NG – Pathogenese I • Vasospasmus und Thrombose durch: • Endothel-/Intimaläsion  Vasokonstriktion durch Thromboxan A2 sowie Aktivierung der Gerinnungskaskade • Infusion hyperosmolarer Lösungen • Unterbrechung des Blutflusses

11. Thrombosen bei FG/NG – Pathogenese II • Homöostase des NG unterscheidet sich quantitativ sowie qualitativ von der älterer Kinder und Erwachsener  Unterschiede in der Reaktion auf antithrombotische Substanzen: • 50% weniger Thrombinbildung im Plasma • Konzentration an AT sowie Protein C ist vermindert • Fibrinolytisches System zeigt altersabhängie Variationen  Thrombolyse verlängert • Plasminogen in Menge und Aktivität vermindert (50% des Erwachsenen, mit 6 Mt. normal)

12. Thrombosen bei FG/NG – Pathogenese II • Balance der Homöostase des NG verhindert bei gesunden Kind die Bildung von TE sowie Blutungen  beim Kranken oder Frühgeborenen gestört  Gefahr von TE und Blutungen • 90% der venösen TE sind mit zentralvenösen Kathetern assoziiert

13. Thrombosen bei FG/NG – Klinik I • Venöse Thrombose: Schwellung, livide Verfärbung, evtl. Kollateralen • Arterielle Thrombose: Blässe, Pulslosigkeit, Blutdruck, O2-Sättigung nicht ableitbar • Zerebraler Verschluss: z.B. zerebraler Krampfanfall • CAVE: Anhaltende Bakteriämie und Thrombopenie

14. Thrombosen bei FG/NG – Klinik II Nierenvenenthrombose • v.a. bei normalgewichtigen oder LGA Termingeborenen • oft tastbarer Tumor der Flanke innerhalb der ersten 48h • vermehrt bei Müttern mit DM • Hämaturie, Hypertension, Thrombozytopenie • Meist eine Niere grösser, aber beide betroffen • Behandlung mit guter Überlebensrate, aber oft Parenchymverlust + Hypertension • Bei fehlendem Risiko für Blutung: Thrombolyse + Antikoagulation versuchen

15. Thrombosen bei FG/NG – Klinik III Schlaganfall • meist innerhalb der ersten 24h • Diagnostik ggf. durch CT ergänzen Thrombophilie • genetische Disposition für Thrombosen • präsentiert sich selten bereits bei NG, meist während der Kindheit bei Kindern mit zwei bis drei Thrombophilie-Genen • bei NG Abklärung bei ungewöhnlichen Thrombose, 20% mit Prädisposition

16. Thrombosen bei FG/NG – Klinik IV Katheterassoziierte Thrombose • 90% der venösen Thrombosen sind katheterassoziiert • Ziel ist möglichst kurzer Einsatz der Katheter • Kontrovers ob TG mit Thrombose nach NVK eine Abklärung bzgl. Thrombophilie bekommen sollten • Thrombosen bei FG sind meist katheterassoziiert • Pathogenese meist assoziiert mit Gefässverlegung, Endothelschaden, niedrigem Blutfluss • Inzidenz symptomatischer aortaler Thromben bei FG rückläufig durch: • Bessere Betreuung • Kürze Liegedauer • Weniger sklerosierende oder hypertone Medikamente

17. Thrombosen bei FG/NG – Klinik V Komplikationen • Ischämische Verletzung des betroffenen Organs/Extremität • Ausbreitung des Thrombus • Infektion www.strokezenter.org

18. Thrombosen bei FG/NG – Therapie I Adäquate Infrastruktur nötig: • Monitoring • Thrombolyse möglich • Labor/Blutbank • Chirurgie 1. Supportive Care 2. Antikoagulation mit UFH oder LMWH • Marcoumar wegen des schwierigen Monitorings nur selten eingesetzt • Blutungsrisiko gegenüber dem Risiko des Organverlustes abwägen 3. Chirurgie

19. Thrombosen bei FG/NG – Therapie II • Bisher keine statistisch ausreichend gesicherten Therapien • Therapieempfehlungen meist von Daten jugendlicher oder erwachsener Patienten abgeleitet • Vor Therapiebeginn IMMER Schädelsonographie • Therapie der Wahl ist die Vollheparinisierung • Rücksprache mit Hämostaseologen • Bei arterielle Thrombosen • gefässchirurgischen Eingriff diskutieren • Chirurgie: • nur im absoluten Notfall • Thrombektomie, Mikrochirurgie der Gefässe, venöse Dekompression durch „leeches“, dekomprimierende Fasziotomie bei Kompartment-Syndrom

20. Thrombosen bei FG/NG – Therapie III Physiologie • NG hat erhöhte Heparin-Clearance durch: • grösseres Verteilungsvolumen • beschleunigten Medikamenten-Metabolismus • T ½ von Vollheparin bei TG: 25 Min. vs. 70 Min. bei Erwachsenen  höhere Dosen bei TG erforderlich, bei FG < 25 Wochen niedrigere Dosis wegen der eingeschränkten Clearance

21. Thrombosen bei FG/NG – Therapie IV Therapiekontrolle • PTT kein guter Verlaufsparameter aufgrund der physiologischen Verlängerung • Therapiekontrolle durch Anti-Xa besser geeignet • LMWH mit bis doppelter Erwachsenendosis bei TG, bei FG reduziert, Vorteil der subkutanen Applikation • Ausbleibender Effekt von Heparin oder LMWH  Gabe von Antithrombin erwägen

22. Thrombosen bei FG/NG – Therapie V Vasospasmus-Therapie • Entfernung des Katheters falls möglich • NAK-Vasospasmus: reflektorische Vasodilatation durch Wärmen der Gegenseite • Gewebeischämie kann auch nach Entfernung des Katheters persistieren: • Persistierender Vasospasmus • Kleine Koagel in den Endarterien • Keine Anwendung von Antikoaglulation oder Thrombolyse • Bei anhaltenden Symptomen Suche nach TE • Topisches Nitroglycerin als Therapieversuch • Umwandlung intrazellulär in NO • gute Absorption durch gesunde Haut • Erwachsenen Wirkeintritt nach 1 h, Wirkdauer 6h (für NG keine Daten) • NW: Hypotension

23. Thrombosen bei FG/NG – Therapie VI Grundtherapie und „Supportive Care“ • Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ausgleichen • Anämie oder Thrombozytopenie korrigieren • Sepsisbehandlung • Katheter entfernen (evtl. zur Thrombolyse belassen)

24. Thrombosen bei FG/NG – Therapie VII KI bzgl. Antikoagulation und thrombolytischer Therapie absolut • grössere chirurgische Eingriffe innerhalb von 10 Tagen • Nachweis grösserer Blutung (intracranial, pulmonal, gastrointestinal) relativ • Thrombozytopenie • Hypofibrinogenämie (< 100 mg/dl) • Schwere Gerinnungsstörung • Hypertension

25. Thrombosen bei FG/NG – Therapie VIII Vorsichtsmassnahmen • Keine arteriellen Punktionen, s.c. oder i.m.-Injektionen, Blasenkatheter • Kein Aspirin oder andere Thrombozytenaggregationshemmer • Schädelsono vor und im Verlauf der Behandlung

26. Thrombosen bei FG/NG – Therapie IX Orale Antikoagulation • Marcoumar = Vitamin-K-Antagonist • bei NG/Säuglingen schwer zu kontrollieren • höhere Dosis nötig, längeres Überlappen mit Heparin • längere Dauer bis zum Erreichen des Wirkspiegels • häufigere INR-Kontrollen • mehr Dosisanpassung und weniger INR-Werte im Zielbereich • v.a. bei gestillen NG gefährlich wegen niedriger Vit-K-Spiegel • Pharmakologie nach Auflösen ist unklar

27. Thrombosen bei FG/NG – Therapie X UFH • verstärkt Aktivität von AT Gerinnungsenzyme zu inaktivieren, v.a. Thrombin • Dosis zum Erreichen der therapeutischen aPTT ist bei NG und kleinen Kindern grösser • Unsicher: • Optimale Ziel-aPTT • Therapiedauer, ca. 5-14 Tage, Monitoring des Thrombus wichtig • Komplikationen: • Blutung • Thrombozytopenie (HIT) – oft schwer von vorbestehender Thrombozytopenie zu trennen • Osteoporose bei Langzeitanwendung • Antidot: Protamin, Dosis abhängig von Heparindosis der letzten 2h

28. Thrombosen bei FG/NG – Therapie XI LMWH • aus UFH, Fraktionen von ca. 5'000 d • verschiedene Präparate unterscheiden sich in Molekulargewicht und anti-FIIa/anti-Fxa-Ratio, • starke spezifische Aktivität (in-vitro) gegen FXa, weniger gegen Thrombin • Wirkmechanismus wie Heparin, Monitoring über anti-Fxa

29. Thrombosen bei FG/NG – Therapie XII LMWH • Vorteil s.c.-Applikation, hohen Bioverfügbarkeit, besser vorhersehbare pharmakologische Eingenschaften, daher nach Erreichen des Zielbereiches weniger Monitoring nötig • (bei Erwachsenen) weniger HIT, Osteoporose und Blutungen • Einsatz von Insuflon erfolgreich, jedoch Blutungen berichtet • Vor LP oder invasiven Massnahmen zwei Gaben Pause + anti-FXa-Messung • Antidot: Protamin, whs. weniger wirksam als bei Heparin

30. Thrombosen bei FG/NG – Thrombolyse I • Indikation: ausgedehnte Thrombosen mit drohendem Organverlust • Plasminogen --> Plasmin, das spaltet Fibrinogen und Fibrin zu Fibrinspaltprodukten • Wirksamkeit bei NG durch niedrigen Plasminogenspiegel herabgesetzt, daher ggf. Plasminogen-Gabe zur Steigerung der Wirksamkeit • Streptokinase/Urokinase weitgehend durch rTPA ersetzt • Kein Unterschied in der Wirksamkeit, aber keine Studien zu Sicherheit und Wirksamkeit bei NG

31. Thrombosen bei FG/NG – Thrombolyse II Streptokinase • unspezifischer Plasminogenaktivator • gereinigtes Protein aus C betahämolysierenden Streptokokken • NW: Allergische/toxische Reaktionen Urokinase • Kultur aus Nieren verstorbener Neugeborener • Seit `99 in USA wegen Infektionsrisiko verboten, in UK weiter verbreitet rTPA • (theoretische) Vorteile gegenüber Strepto- und Urokinase • strenge Affinität zu Fibrin --> fibrinolytische Aktivität auf den Thrombus beschränkt • kurze Halbwertzeit

32. Thrombosen bei FG/NG – Thrombolyse III Monitoring der Thrombolysetherapie • Bildgebung alle 4-12 Stunden, um Therapie nach Lyse zu beenden • Thrombinzeit, Fibrinogen, Plasminogen und D-Dimere vor Beginn, nach 3-4h sowie 1-3x/d im Verlauf • Fibrinolytische Antwort durch Abfall der Fibrinogenkonzentration und Anstieg der Spaltprodukte gemessen • Fibrinogen sollte > 100 mg/dl bleiben, um Blutungen zu vermeiden

33. Thrombosen bei FG/NG – Thrombolyse IV Komplikationen • Blutung, auch bei rTPA (bis 68% und 39% mit Transfusionsbedarf) • Risiko der ICB in Neonatalperiode erhöht (1:83 vs 2:468), bei FG noch mehr (11:86) • Genaue Zahlen wegen Überlagerung mit Inzidenz spontaner ICB bei FG unbekannt

34. Thrombosen bei FG/NG – Prävention Heparinzusatz zur Infusion bei zentralen Leitungen  längere Lebensdauer und Thromboseprophylaxe • Unklare Datenlage bzgl. Zunahme von ICB bei VLBW-FG • Nur eine Studie PROTEKT zum Einsatz von NMWH bei zentralen Leitungen - noch nicht abgeschlossen • Kein Effekt bei Einsatz beschichteter Katheter

35. Thrombosen bei FG/NG – Prognose • Langzeitrisiko für erneute Thrombose ist in der Neonatalperiode nach Behandlung nur gering • Meist keine Reokklusionsprophylaxe bzw. Langzeitantikoagulation nötig • Ausnahme: NG mit ausgeprägter oder kombinierter Thrombophilie