360 likes | 661 Views
Számos enzim működéséhez kofaktorra van szükség A kofaktorok egyik csoportja: koenzimek – kis szerves molekulák, melyek vitaminokból képződnek A magasabbrendű állati szervezetek nem szintetizálják a vitaminokat: táplálékkal viszik be. Az embernek legalább 12 vitaminra van szüksége.
E N D
Számos enzim működéséhez kofaktorra van szükség • A kofaktorok egyik csoportja: koenzimek – kis szerves molekulák, melyek vitaminokból képződnek • A magasabbrendű állati szervezetek nem szintetizálják a vitaminokat: táplálékkal viszik be. Az embernek legalább 12 vitaminra van szüksége. • A vitaminok hiánya: avitaminózis • A vitaminok osztályozása: • Vízoldható vitaminok (többségük koenzim-prekurzor)B1(tiamin), B2 (riboflavin), B3 (niacin), B5 (pantoténsav), B6 (piridoxin), B12 (cianokobalamin), biotin, C (aszkorbinsav) • Zsíroldható vitaminok (nem koenzim-prekurzorok, különféle élettani folyamatokban vesznek részt)A (retinol), D (kalciferol), E (α-tokoferol), K1 Vitaminok
A C-vitamin szintézise (Reichstein & Grüssner, 1934)
Aktivált bioreagensek és szállítómolekulák • Az egyszénatom- (C1-) transzfer alapmolekulája a tetrahidrofolát (FH4), mely két redukciós lépésben alakul ki folsavból (pteroil-glutaminsavból) • A folsav szerkezete: • A folsavban a g-peptidkötéssel összekapcsolt glutaminsav-részletek száma 1 és 5 között változhat
FH2 FH4 FH2 + NADP+ F + NADPH + H+ dihidrofolát-reduktáz enzim jelenlétében A redukció során a pteridingyűrű közvetlenül a NADPH nikotinamid gyűrűjétől vesz át H--iont A szulfonamidok antibakteriális hatása: antagonistaként kapcsolódnak a kofaktor pteridingyűrűjéhez (a p-aminobenzoesav helyett), gátolva az FH4 képződését, mely a timinszintézis katalíziséhez szükséges
A C1-transzfer reakciókban az FH4 5-ös és 10-es N-atomjai kulcsszerepet játszanak:
A tetrahidrofolát (FH4) által szállított egyszénatomos csoportok
S-adenozil-metionin (SAM) • az N5-metil-FH4-nál is fontosabb metilezőszer • Bioszintézisének lépései: a) b) Az a) reakciólépést katalizáló enzim a metioninszintetáz, melynek kofaktora a B12 vitamin
Az aktivált metilciklus sémája N5-metil-FH4-ból
A gyümölcsök érését elősegítő etilén is SAM-ból képződik • átmeneti termék az 1-aminociklopropán-karbonsav:
Az aminosavak is számos fontos biomolekula prekurzorai Pl. (Adrenalin)
2GSH + RO-OH GSSG + H2O + ROH A g-peptidkötést tartalmazó glutation [Glu(Cys-Gly)] szulfhidril-puffer és antioxidáns • Szulfhidril-pufferként (redox-puffer) megvédi a sejteket az oxidatív folyamatok okozta sérülésektől • Redukált forma: GSH, oxidált forma: GSSG (diszulfid kötés a két Cys részlet között) • A sejtek többségében: GSH/GSSG > 500 • A GSH-t az oxidált formából a glutation-reduktáz enzim jelenlétében a NADPH regenerálja • Szerepet játszik a peroxidok lebontásában (antioxidáns) A reakciót a glutation-peroxidáz katalizálja A glutation-peroxidázban cisztein-analóg Se-tartalmú aminosav található
Argininből képződik a NO, mely rövid élettartamú szignálmolekula: A reakciót a nitrogén-oxid-szintáz enzim katalizálja
Antibiotikumok • Mikroorganizmusok által termelt anyagok, melyek gátolják más mikroorganizmusok szaporodását vagy elpusztítják azokat • Osztályozás funkciós csoport v. gyűrűrendszer alapján: - β-laktám típusú antibiotikumok: penicillinek, kefalosporinok, monobaktámok - aminosav, peptid típusú antibiotikumok: cikloszerin, klóramfenikol, cikloszporin - glikozid típusú antibiotikumok: aminoglikozidok, nem polién makrolidok, polién makrolidok - policiklusos antibiotikumok - spirociklusos antibiotikumok • Az antibiotikumok a világ gyógyszerforgalmának 30 %-át teszik ki, legfontosabb antibiotikum csoport a β-laktám típusú (60%)
azetidin-2-on 1-tia-heptám 1-tia-oktám β-laktámváz penámváz kefámváz kefalosporinok monobaktámok (monociklus) batériumok termelik penicillinek β-Laktám típusú antibiotikumok • Alapvázak: gombák termelik
Penicillinek • Felfedezés: Alexander Fleming (1929) – Penicillum notatum penészgomba • Nehézségek az izolálásban (bomlékonyság, savakal és bázisokkal szembeni érzékenység, könnyen hidrolizál) – késleltette a gyógyászatba való bevezetését (II. világháború, amerikai hadsereg)
A penicillin nagy hidrolíziskészsége a β-laktám és a tiazolidin gyűrű nagy reaktivitásának köszönhető: • Rezisztencia kialakulása: a baktériumok által termelt β-laktamáz (penicilláz) enzim felnyitja a β-laktám gyűrűt:
A penicillinek hatásmechanizmusa • A baktériumok normális sejtfalának kialakulásához peptid típusú keresztkötéseknek kell létrejönni a sejtfalat felépítő glikopeptid láncok között. • A penicillinszármazékok gátolják a baktériumok sejtfalképzését: a peptidkötés kialakításában szerepet játszó transzpeptidáz enzim aktív helyén levő Ser oldallánc O-acilezésével blokkolják az enzimet: glikopeptid-transzpeptidáz penicilloil-enzim komplex (inaktivált enzim)
Félszintetikus penicillinek előállítása A természetes penicillinekkel szembeni rezisztencia miatt szükségessé vált módosított R-oldalláncú szintetikus penicillinek előállítása A félszintetikus eljárás során a kiindulási anyag a G-penicillin: Az enzimatikus hidrolízissel (penicillin-aciláz jelenlétében) nyert 6-aminopenicillánsav N-acilezésével βlaktamáznak ellenálló, jó felszívódó képességű penicillinek állíthatók elő. Pl. kloxacillin:
Kefalosporinok Brotzu (1945): A Cephalosporium acremonium gomba antibiotikus hatású anyagot termel Az 1950-es években több hatóanyagot izoláltak, a kefalosporin-C az egyik legjelentősebb A penicillinekénél kisebb antibiotikus hatás, de ellenáll a β-laktamáz enzimnek, stabilabb oldallánca kémiai módszerekkel hidrolizálható => egyszerűen nyerhető alapanyag félszintetikus kefalosporinokhoz:
Aminosav- és peptid típusú antibiotikumok • A streptomyces gombafajok anyagcseretermékei közül izolálták 1955-ben a TBC-ellenes hatású cikloszerint • Izoxazolidon gyűrűt tartalmaz, lúggal szemben ellenáll, savas közegben hidrolizál: • Szintén a streptomyces egyik terméke az 1947-ben izolált klóramfenikol (Chlorocid@) – gyulladáscsökkentő, szemészetben és bőrgyógyászatban alkalmazzák, régen a hastífusz ellen, különböző Spirochata és Rickettsia-fertőzések leküzdésére alkalmazták • Iparilag elsőként szintetikusan előállított antibiotikum • nor-ψ-efedrin származék, természetes vegyületek közt szokatlan módon NO2-csoportot és Cl-t tartalmaz klóramfenikol
Cikloszporinok • A Tolypocladium inflatum talajgomba által termelt vegyületek (ciklosporin A és C) antibakteriális és antimikotikus hatású cikloundekapeptid szerkezetű antibiotikumok. • A cikloszporin A igen jelentős immunoszupresszív hatású gyógyszer, transzplantációs műtétek során alkalmazzák (kilökődés-gátló hatás) (4R)-4[(E)-2-butenil]-4,N-dimetil-L-treonin (MeBmt) Cikloszporin A