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Prévention II de l’athérothrombose application en Evidence Based Medicine

Prévention II de l’athérothrombose application en Evidence Based Medicine. Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens. Version du 4/12/03. Prévention des évènements cardiovasculaires ischémiques “Haut-Risque” et prévention secondaire.

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Prévention II de l’athérothrombose application en Evidence Based Medicine

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  1. Prévention II de l’athérothrombose application en Evidence Based Medicine Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens Version du 4/12/03

  2. Prévention des évènements cardiovasculaires ischémiques“Haut-Risque” et prévention secondaire

  3. Prévention des évènements cardiovasculaires ischémiques “Haut-Risque” et prévention secondaire • Athérosclérose : maladie chronique impliquant  territoires vasculaires • coronaire, carotidien, aorto-fémoral • Prévention secondaire: évolution du concept • 1) post-infarctus du myocarde • 2) atteinte objective coronaire, cérébro-vasculaire ou périphérique • 3) haut risque de maladie coronaire • multiples facteurs de risque cardiovasculaires • risque absolu d’événement cardiovasculaire à 10 ans : > 20% • diabète surtout si F de Risque additionnel • Risque cardiovasculaire maximum : pronostic égal ou inf au post-infarctus • Genest J, Pedersen TR Circulation 2003;107:2059-2065 • Gorelick PB Stroke 2002;33:862-875

  4. Facteurs prédictifs de mortalité lors ischémie critique chronique • Cohorte prospective ICAI Italie • suivi 1 an : 298 décès / 1560 patients mortalité 1 an : 19,1 % • facteurs prédictifs mortalité ajustés à l’âge RR • ATCD IDM, AVC 1,8 • Diabète 1,3 • ATCD revascularisation 0,6 • Pression cheville indétectable 1,5 • Obstruction sous-inguinale 0,7 • Revascularisation impraticable 1,9 • Bertelè V Eur J Vasc Endovasc Surg 1999;18:401-410

  5. Evaluation du bénéfice d’un traitementEvidence Based Medicine

  6. Evaluation du bénéfice d’un traitement (1) • Veterans Administration cooperation study on hypertension 1972 • association [HCTZ, réserpine, hydralazine] versus placebo • 201  ; âge < 50 ans ; PA diastolique : 90 – 114 mmHg ; 3 ans • avec ou sans atteinte organes cibles à l’inclusion • évènements : mort subite, AVC, IDM, • I Cardiaque, HTA accélérée, dissection Ao • in Laupacis A N Engl J Med 1988;318:1728-1733

  7. Evaluation du bénéfice d’un traitement (2) • Veterans Administration cooperation study on hypertension 1972 • organes cibles incidence évènements RRR RRA NPT • inclusion traitement placebo • atteints 8,5% 22,2% 62% 13,7% 7 • non atteints 4,0% 9,8% 59% 5,8% 17 • RRR : réduction risque relatif : placebo - traitement / placebo • RRA : réduction du risque absolu : placebo - traitement • NPT : nombre patients à traiter pendant 3 ans pour éviter un événement • 1 / RRA • in Laupacis A N Engl J Med 1988;318:1728-1733

  8. Evaluation du bénéfice d’un traitement (3) • Risque basal  Réduction RR  Réduction RA  Nb Patients à Traiter • 90 %  10 %  9 % 11 • 30 %  30 %  9 % 11 • (groupe placebo ou contrôle) • Laupacis A N Engl J Med 1988;318:1728-1733

  9. Polychimiothérapie athérothrombose -bloquants

  10. Patients à très haut risque CVx : Bisoprolol (1) • Inclusion : chirurgie vasculaire majeure aorto-iliaque • Facteur de risque âge > 70 ans • diabète traité • angor, ATCD IDM • IC, dyspnée effort • arythmie ventriculaire • etEchocardiographie-dobutamine de stress positive • Exclusion : a étendue motilité, atteinte proximale G ou tritronculaire • asthme • déjà sous -bloquant • Protocole : Bisoprolol (1-bloquant sélectif) débuté au moins 7j pré-op • 5mg/j (7 j)  maximum 10 mg/j (21 j) : 50 < Fc < 60/mn • versus contrôle ouvert • Suivi : 30 j post-opPoldermans D N Engl J Med 1999;341:1789-1794

  11. Patients à très haut risque CVx : Bisoprolol (2) • Bisoprolol (n=59) Contrôle (n=53) • Fc pré-op  70/mn  80/mn • Fc J1 à J7  70/mn  85/mn • Péri-opératoire : 30 j • décès cause cardiaque 2 3,4 % 9 17 % • IDM non fatal 0 9 17 % • décès cardiaque ou IDM 2 3,4 %p= 0,001 18 34 % • RRA= 30,6 % [16,7 - 44,2 %] • Suivi 22 mois NPT 30 j = 3 [2 - 6] • décès cause cardiaque 8 13,6 % 18 34,0 % • IDM non fatal 1 1,7 % 14 26,4 % • décès cardiaque ou IDM 9 15,3 %p= 0,001 32 60,4 % • Aspirine : 37 à 43 % ; Ca-bloqueurs : 40 à 42 % ; IEC : 41 à 48 % • Poldermans D N Engl J Med 1999;341:1789-1794 • Poldermans D Eur Heart J 2001;22:1353-1358

  12. Facteurs de risque de complications cardiaques périopératoires lors chirurgie non cardiaque:Indication -bloquant périopératoire • OR • Angor ; ATCD IDM 2,4 • IC congestive 1,9 • Chirurgie vasculaire 2,8 • intrapéritonéale, intrathoracique, sus-inguinale • Diabète(si insulino-requérant) 3,0 • I Rénale (si diabète et/ou HTA) 3,0 • Statut fonctionnel  (si lié I coronaire ou IC) 1,8 • marche < 4 pâtés de maisons • montée < 2 escaliers • Au moins 1 F de R : -bloquant périopératoire • HTA non contrôlée : -bloquant périopératoire • FleisherLA, Eagle KA N Engl J Med 2001;345:1677-1682

  13. -bloquants et AOMI • Méta-analyse 11 essais : claudication intermittente • altération capacité de marche • aggravation des symptômes de claudication NSB versus contrôle • réduction temps d’endurance à exercice sélectifs et non-sélectifs • réduction débit sanguin du mollet • Radack K Arch Intern Med 1991;151:1769-1776 • Microcirculation cutanée (capillaroscopie, TcPO2, laser Doppler) • sevrage B cardiosélectif (essai en crossover) • chez patients avec claudication (n= 14) ou douleurs de repos (n= 5) • microcirculation :NS • symptomes : NS • Ubbink DT J Vasc Surg 2003;38:535-540

  14. Polychimiothérapie athérothrombose IEC

  15. Patients haut risque CVx : essai HOPE (1) • Inclusion : Age  55 ans • ATCD atteinte coronaire, AVC, AOMI • ou Diabète et au moins 1 F de R : HTA, Chol , HDL-chol, tabac, microalbuminurie • Exclusion : IC, FE < 40 %, Ttt IEC, HTA non contrôlée, • néphropathie patente, AVC ou IDM récent (< 1 mois) • sous 2,5 mg/j  créatininémie > 200 µmol/l ou kaliémie > 5,5 mmol/l • Protocole • Ramipril dose croissante : 2,5 mg/j (7 j)  5 mg/j (21 j)  10 mg/j • versus placebo • réduction PAS/PAD sous ramipril : 3 / 3 mmHg • Suivi : 99,9 % des patients ; suivi moyen 4,5 ans • HOPE N Engl J Med 2000;342:145-153 • HOPE and diabetes Lancet 2000;355:253-259

  16. Patients haut risque CVx : essai HOPE (2) • Patients : Europe, Amérique du Nord, Amérique du Sud • âge : 66 ±7 ans • femmes : 27 % • Coronariens : 80 % • AVC : 11 % n= 1013 • AOMI : 43 % • Diabète : 38 % • Traitements à la randomisation • antiplaquettaires : 76 % • calcium-bloqueurs : 47 % • Béta-bloquants : 39,5 % mais coronariens : 80 % • hypolipémiants : 28 % mais hypercholestérolémie : 66 % • diurétiques : 15 % • HOPE N Engl J Med 2000;342:145-153

  17. Patients haut risque CVx : essai HOPE (3) • Ramipril 10 mg/j(n= 4645) Placebo (n=4652) • IDM, AVC, décès cardio-vasc 651 14,0 % 826 17,8 % • RRA = 3,7 % [2,3 - 5,2%] • NPT 4,5 ans = 27 [19 - 44] • IDM 9,9 % 12,3 % • AVC 3,4 % RRR= 32 % 4,9 % • mortalité cardio-vasc 6,1 % 8,1 % • mortalité globale 10,4 % 12,2 % • insuffisance cardiaque 9 % 11,5 % • arrêt cardiaque 0,8 % 1,3 % • revascularisations 16 % 18,3 % • nouveaux cas de diabète 3,6 % 5,4 % • complications diabète (rein, rétine) 6,4 % 7,6 % • HOPE N Engl J Med 2000;342:145-153

  18. Patients haut risque CVx : essai HOPE (4) • Ramipril 10 mg/j(n= 4645) Placebo (n=4652) • IDM, AVC, décès cardio-vasc 651 14,0 % 826 17,8 % • RRA = 3,7 % [2,3 - 5,2%] • NPT 4,5 ans = 27 [19 - 44] • RRR = 22 % • Réduction PA (syst/diast) 3 / 3 mmHg 3 / 1 mmHg 0 / 2 mmHg • Traitements à l’inclusion et critère composite • Aspirine ou antiplaquettaires RRR = 15 % • -bloquants RRR = 23 % • hypolipémiants RRR = 25 % • diurétiques RRR = 25 % • Ca bloqueurs RRR = 16 % • HOPE N Engl J Med 2000;342:145-153 Yusuf S N Engl J Med 2000;343:64-66 • Sleight P Lancet 2001;358:2130-2131

  19. Patients haut risque CVx : essai HOPE (5) • RRR= 22% • Bénéfice indépendant des traitements à l’inclusion • antiplaquettaires, -bloquants, hypolipémiants, anti-hypertenseurs • antidiabétiques • Bénéfice indépendant effet anti-hypertenseur • Traiter • 1000 sujets à haut risque cardio-vasculaire pendant 4,5 ans • Permet de prévenir • 150 évènements chez 70 patients • HOPE N Engl J Med 2000;342:145-153 • HOPE and diabetes Lancet 2000;355:253-259 • Yusuf S N Engl J Med 2000;343:64-66 • Sleight P Lancet 2001;358:2130-2131

  20. Polychimiothérapie athérothrombose Anti-Hypertenseurs

  21. JNC 7 Committee High Blood Pressure : mai 2003 • PA systolique > 140 mmHg après 50 ans : • meilleur prédicteur de risque cardiovasculaire que PA diastolique • Risque cardiovasculaire : débute à PA= 115 / 75 mmHg • double à chaque incrément PA systolique = +20 mmHg • PA diastolique = +10 mmHg • Classification HTA : Normal < 120 et < 80 mmHg • PréHTA 120-139 ou 80-89 mmHg • Monothérapie HTA stade 1 140-149 ou 90-99 mmHg • Bithérapie HTA Stade 2  160 ou  100 mmHg • Thiazide seul ou association • Objectif Thérapeutique < 140 / < 90 mmHg • < 130 / < 80 mmHg si Diabète, Néphropathie • Anti-HTA et AOMI : toute classe d’antihypertenseur

  22. Hypertension et ischémie critique chronique • TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC) • maintien de PA adéquate  perfusion du membre [S195] • éviter traitement anti-HTA agressif • sauf si ischémie coronaire active ou IC congestive • risque de : majoration douleurs de repos • ou cicatrisation retardée des ulcères • J Vasc Surg 2000;31:S1-S289 • Second European ConsensusDocument • traitement anti-HTA suspendu si PA  180 / 100 mmHg [N°10] • Circulation 1991;84:IV1-IV22

  23. Polychimiothérapie athérothrombose Statines

  24. Statines : Chaînons manquants • Femmes • Sujets âgés : 80 ans • [Cholestérol]p bas : rôle propre indépendamment du [cholestérol]p • Diabétiques • AVC • AOMI

  25. Patients haut risque CVx : Essai HPS (1) • Inclusion : âge 40 - 80 ans, Chol-TT > 3,5 mmol/l, Anglais • patients à haut risque de mortalité coronaire à 5 ans • coronariens : IDM, angor stable ou instable, revascularisation • cérébro-vasculaires : AIT, AVC non-hémorragique, sténose carotide, endartériectomie carotidienne • AOMI : claudication, chirurgie vasculaire, angioplastie • diabète : type I ou II • HTA traitée chez hommes âgés > 65 ans • Exclusion: maladie du foie ; I rénale (creat > 200µmol/l) ; IC sévère ; maladie musculaire ;Ttt par cyclosporine, fibrates, niacine • Protocole:prérandomisation 4 à 6 semaines Simvastatine 40 mg/j • réponse sur  LDL-cholestérol • Simvastatine 40 mg/j versus placebo • Suivi : 99,7% des patients ; suivi moyen : 5,5 ans • HPS Lancet 2002;360:7-22

  26. Patients haut risque CVx : Essai HPS (2) • Patients : n= 20 536, Anglais • femmes : 5 082 25 % • âge  70 ans : 5 086 28 % • Coronariens : 13 386 65 % • coronaire + cérébrovasculaire : 1 460 11 % des coronariens • coronaire + AOMI : 4 047 30 % des coronariens • Cérébro-vasculaires : 3 280 16 % • AOMI : 6 748 33 % Aspirine : 63 % • Diabétiques : 3 892 19 % -bloquants : 26 % • HTA isolée 237 1 % IEC : 20 % • Hypertendus 8 457 41 % Ca-bloqueurs : 30 % • HPS Lancet 2002;360:7-22 Polyvasculaires

  27. Patients haut risque CVx : Essai HPS (3) • Suivi moyen : 5 ans Simvastatine 40 mg/j Placebo • (n= 10 269) (n= 10 267) • Compliance pour Statine à 5 ans 85 %  = 67 % 17 % • LDL-cholestérol à l’inclusionLDL = 1,0 mmol/l < 3 mmol/l  LDL= 0,9 mmol/l •  3 — < 3,5 mmol/l LDL = 1,0 mmol/l •  3,5 mmol/l LDL = 1,0 mmol/l • Baisse du LDL-cholestérol attendue pour une compliance de 100% • LDL= 1 mmol/l / 67% = 1,4 mmol/l • HPS Lancet 2002;360:7-22

  28. Patients haut risque CVx : Essai HPS (4) • Simvastatine Placebo • (n=10269) (n=10267) • Mortalité totale 781 7,6 % 937 9,1 % • RRA = 1,5 % [0,8 - 2,3 %] • NPT 5 ans = 68 [44 - 131] • 1er évènements vasculaires majeurs 2033 19,8 % 2585 25,2 % • coronariens totaux , AVC totaux , revascularisation • RRA = 5,4 % [4,2 - 6,5 %] • NPT 5 ans = 19 [15 - 24] • RRR = 24 % • HPS Lancet 2002;360:7-22

  29. Patients haut risque CVx : Essai HPS (5) • Analyse par sous-groupes : Réduction RR  25 % • coronaire • cérébro-vasculaire • AOMI • diabète • Sexe • Age : < 65 ans ; 65 - 70 ans ; > 70 ans ; 75 - 80 ans ; 80 - 85 ans • Fumeurs • Cholestérol total , HDL-cholestérol, LDL-cholestérol, TG à l’inclusion • LDL-cholestérol : < 3 mmol/l ;  3 - < 3,5 mmol/l ;  3,5 mmol/l • réponse sur  LDL-cholestérol lors prérandomisation • Créatininémie : normale ;   110 µmol/l ;   130 µmol/l ; < 200 µmol/l • Antihypertenseurs • Aspirine • -bloquants • IEC HPS Lancet 2002;360:7-22 Effet indépendant : Bénéfice additionnel

  30. Polychimiothérapie athérothrombose Antiplaquettaires

  31. Patients haut risque CVx : Antiplaquettaires • Méta-analyse: AP vs contrôles135 000 patients ; 197 essais • comparaison  AP 77 000 patients ; 90 essais • Inclusion : patient à risque annuel d’événement vasculaire > 2 % / an • coronarien :IDM aigu, ATCD IDM, angor stable ou instable, angioplastie • cérébro-vasculaire : AVC ischémique aigu, ATCD AVC ou AIT • AOMI : claudication, revascularisation • Evaluation : évènements vasculaires majeurs : IDM, AVC, mort vasculaire • Antiplaquettaires Réduction OR = 22 % [20 - 24%] Contrôles • 10,7 % RRR = 19 % 13,2 % • Aspirine : 75 - 150 mg/j après dose de charge de 150 - 300 mg • Dipyridamole + Aspirine vs Aspirine : NS • Clopidrogrel ou Ticlopidine > Aspirine : RRR  10 % • Antithrombotic Trialists’ Collaboration BMJ 2002;321:71-86 • Van Gijn J Thromb Res 2003

  32. Clopidogrel en prévention II : essai CAPRIE (1) • Inclusion : 3 groupes distincts • AVC ischémique incluant infarctus lacunaires et rétiniens • délai  7 j et  6 mois ; déficit persistant  7 j ; absence d’hémorragie • IDM : délai  35 j • AOMI : claudication et IPS  0,85 • ATCD claudication et amputation, chirurgie, angioplastie • Traitement : Clopidogrel 75 mg/j versus Aspirine 325 mg/j • Suivi Moyen :1,9 ans • Perdus de vue :0,2 % • CAPRIE Lancet 1996;348:1329-1339

  33. Clopidogrel en prévention II : essai CAPRIE (2) • Patients : âge : 62,5 ± 11 ans ; hommes 72 % • ATCD en dehors du motif d’inclusion : polyvasculaires • AVC: 9 % • IDM : 16 % • Claudication : 5 % • AVC : 59 % athérothrombose ; 40 % lacunes • Traitements à la randomisation : • Béta-bloquants : 40 % ; 73 % groupe IDM • IEC : 30 % • hypolipémiants : 25,5 % • antithrombotiques dont aspirine : 21 % • CAPRIE Lancet 1996;348:1329-1339

  34. Clopidogrel en prévention II : essai CAPRIE (3) • Clopidogrel (n=9599) Aspirine (n=9586) • 1ère survenue AVC Isch, IDM, décès Vasc • 939 9,8 % 1021 10,65 % • RRA = 0,9 % [0,1 - 1,7 %] • NPT 1,9 ans = 116 [57 - 8780] • 1ère survenue AVC Isch, IDM, amputation, décès Vasc 979 10,2 % 1051 11,0 % • RRA = 0,8 % [-0,1  1,6 %] • AVC Ischémique, IDM, amputation, décès vasculaire • 1129 11,8 % 1230 12,8 % • RRA = 1,1 % [0,1 - 2 %} • NPT 1,9 ans = 93 [50 - 714] • CAPRIE Lancet 1996;348:1329-1339

  35. Clopidogrel en prévention II : essai CAPRIE (4) • 1ère survenue AVC Isch, IDM, décès Vasc • AVCClopidogrel (n=3233) Aspirine (n=3198) • 433 13,4 % 461 14,4 % • RRA = 1 % [-0,7  2,7 %] • IDMClopidogrel (n=3143) Aspirine (n=3159) • 291 9,3 % 283 9 % • RRA = -0,3 % [-1,7  1,1 %] • AOMI Clopidogrel (n=3223) Aspirine (n=3229) • 215 6,7 % 277 8,6 % • RRA = 1,9 % [0,6 - 3,2 %] • NPT 1,9 ans = 52 [31 - 163] • CAPRIE Lancet 1996;348:1329-1339

  36. Prévention secondaire Stratégies

  37. Comparaisons NPT selon suivi • Si un traitement induit une réduction RR constante • au cours du temps • alors NPT  si durée suivi  • NPT(t1) x T1 / T2 = NPT (t2 ) • essai CAPRIE T1= 2 ans NPT(t1)= 116 • T2= 5 ans NPT(t2)= 116 x 2 / 5 = 46 • formule approximative valable si incidence annuelle <10%/an • Laupacis A N Engl J Med 1988;318:1728-1733

  38. Si un traitement induit une réduction RR constante au cours du temps alors NPT  si durée suivi 

  39. Polychimiothérapie athérosclérose : NPT 2 ans • durée critère RRA NPT NPT 2 • versus placebo • Ramipril HOPE 4,5 ans IDM, AVC, décès-cv 3,7 % 27 61 • Simvastatine HPS 5,0 ans coronaire, AVC, revasc 5,4 % 19 47 • versus Aspirine • Clopidogrel CAPRIE 1,9 ans AVC, IDM, décès vasc 0,9 % 116 110 • AOMI 1,9 % 52 50

  40. Impact potentiel du cumul de Ttt en prévention II (1) • Evènements : AVC, IDM, décès cardio-vasc • réduction RR risque absolu à 2 ans • risque basal — 8,0% • Aspirine 25%6,0% • -bloquants 25%4,5% • Statines [ LDL= 1,5 mmol/l] 30%3,1% • IEC 25%2,4% • Réduction cumulée RR = 1 - [0,75 x 0,75 x 0,7 x 0,75] = 70% • Indépendance : absence interactions entre effets des Ttt • Yusuf S Lancet 2002;360:2-3

  41. Impact potentiel du cumul de Ttt en prévention II (2) • Aspirine + -bloquants + Statines + IEC • Réduction cumulée RR = 1 - [0,75 x 0,75 x 0,7 x 0,75] = 70% • Arrêt du tabagisme • réduction RR = 50 % • Réduction cumulée RR = 1 - [0,75 x 0,75 x 0,7 x 0,75 x 0,5] = 85% • Hypertension artérielle traitée • réduction RR [PAS=10 mmHg] = 25 % • Réduction cumulée RR = 1 - [0,75 x 0,75 x 0,7 x 0,75 x 0,75] = 78% • Yusuf S Lancet 2002;360:2-3 Polychimiothérapie de l’athérothrombose

  42. Conclusion : prévention II et AOMI • Dépistage athérothrombose aux 5 territoires : • carotide, coronaire, aorte (anévrisme), viscères, Mb Inf • Polychimiothérapie athérothrombose • Antiplaquettaire • Clopidogrel > Aspirine 75-160 mg/j Aspirine + Clopidogrel (angor instable, angioplastie) • -bloquant (IDM, AOMI, HTA)  AOMI : bisoprolol • Statines : Simvastatine 40 mg/j • IEC : Ramipril 10 mg/j • Antihypertenseurs : thiazidique

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