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Hämochromatose

Hämochromatose. Ursachen Klinik Bedeutung Dr. G. Heymann. Hämochromatose als Erkrankung 1.

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Presentation Transcript

  1. Hämochromatose Ursachen Klinik Bedeutung Dr. G. Heymann

  2. Hämochromatose als Erkrankung 1 • Hereditäre Hämochromatose:perinatale Form (immer letal, Ursache bisher unklar)adulte Form: HFE-assoziiert , (HLA-A3, B14, B7) m:w = 10:1 Manifestation 40.-60.LJ Inzidenz: 1/300 (carrier 1/10) • sekundäre SiderosenErythropoetische Form, transfusionsassoziiert, Alkoholiker, chron. Virushepatitis

  3. Hämochromatose als Erkrankung 2 • Leberzirrhose 75% • Diabetes mellitus 70% • Dunkle Hautpigmentierung 75% • sec. Kardiomyopathie • Endokrine Störungen • Arthropathie 30%

  4. Hämochromatose diagnostische Kriterien • 2 x Transferrinsättigung > 50% • Ferritin > 200 ng/ml • erhöhtes Lebereisen in Biopsie • mehr als 4 g Eisen mobilisiert ohne Zeichen der Defizienz (!?)American College of Pathologists

  5. Das HFE-Gen • Ursprünglich als HLA-H bezeichnet und für ein Pseudogen gehalten • auf Chromosom 6p21, umfaßt 8 Exone, Homologien zu HLA-Klasse 1 Genen • mit ß2-Mikroglobulin assoziiert und auf der Zellmembran zum Transferrinrezeptor benachbart (stabiler Komplex), verringert Affinität des Tfr für Transferrin • Nachweis der Komplexe in den duodenalen Krypten

  6. bekanntermaßen relevante Varianten: C282Y Exon 4 H63D Exon 2 S65C Exon 2 IVS3+1GT Intron 3 Andere Varianten V53M Exon 2 V59M Exon 2 Q127H Exon 3 R330M Exon 5 IVS2+4TC Intron 2 E277K Exon 4 C282S Exon 4 I105T Exon 3 u.v.a.m. Varianten des HFE-Gens Risiko bei: 282Y Homozygotie 282Y/63D compound Heterozygotie

  7. Theorie zur Entstehung • C282Y Mutation entstand ca. 100 Generationen zuvor in der keltischen Bevölkerung. Die höchste Allelfrequenz zeigen Iren (10%), kaum in der nichteuropäischen Bevölkerung. Jouanolle et al. Ann Genet 1998, 41, 195-198Merryweather-Clarke et al. J Med Genet 1997, 34, 275-278UK Hemochromatosis Consortium Gut 1997, 41, 841-844

  8. Wirkung einzelner Varianten • 282Y: Nur Spuren des Komplexes mit Tfr nachweisbar. Störung der Komplexierung mit ß2-MG und des Transportes an die Zelloberfläche • 63D: scheint funktionell den Effekt von 282Y zu imitieren • IVS3+1GT: führt zu einem obligaten Verlust von Exon 3 beim Splicing

  9. Splicingvarianten Varianten in den Introns können zu Splicingvarianten führen und somit auch heterozygote HH-Varianten wirksam werden lassen.

  10. Auftreten und Assoziationen einzelner Varianten 1 • H63D und C282Y können in 60-100% der Fälle mit HH gefunden werdenFeder et al. Nature Genet., 13, 399-408und sind assoz. zur Porphyria cutanea tardaRoberts et al. Lancet 349, 321-323; Bonkovsky et al. Hepatology, 27, 1661-1669 • Verschiedene, nichtklassische Varianten assoziiert mit Steatosis hepatisMoirand et al. Lancet 1997, 349, 95-97 • Keine Assoziation von C282Y oder H63D zu Diabetes mellitus Typ IISampson et al. J Lab Clin Med 2000, 135, 170-173 • Keine Assoziation mit transfusionsbedingter Fe-ÜberladungParkkila et al. Transfusion 2001, 41, 828-831

  11. Auftreten und Assoziationen einzelner Varianten 2 • H63D in Verbindung mit Fe-Überladung bei ß-ThalassämieMelis et al. Haematologica 2002, 87, 242-245 • C282Y assoziiert mit Ausbildung eines HCCCauza et al. Am J Gastroenterol 2003, 98, 442-447 • Hämochromatoserisikopatienten haben ebenfalls erhöhtes Risiko für nonhepatische Malignome (Colon, Rectum, Lunge, Prostata, Zunge und Harnblase)Fracanzani et al. Hepatology 2001, 33, 647-651

  12. HFE-Gen und Blutspende 1 • C282Y- oder H63D-Heterozygotie schützt nicht vor Eisenmangel bei Blutspende. Reguläre Blutspende kann protektiven Effekt bei Risikopersonen haben. Häufung von HFE-Risikokonstellation bei weiblichen Langzeitspendern. Die Häufigkeit von Risikoallelen ist nicht höher als in Nichtspenderpopulation.Jackson et al. Br J Haemotol 2001, 114, 474-484Andrikovics et al. Blood Cells Mol Dis 2001, 27, 334-341 • 23-39% späterer „Hämochromatosepatienten“ waren früher Blutspender.McDonnell et al. Transfusion 1999, 39, 651-656Barton et al. Transfusion 1999, 39, 578-585

  13. HFE-Gen und Blutspende 2 • Canada, Schweden und Australien akzeptieren HH-Personen als reguläre BlutspenderSacher Transfusion 1999, 39, 551-554 • Für die USA wird mit einem zusätzlichen Spendenaufkommen von200.000 bis zu 3 Mio Eks gerechnet. • Höhere Inzidenz für Hepatitis C in französischer StudieConry-Cantilena et al. Hemochromatosis, Cambridge University Press • Ein Problem bei der Zulassung wird z.B. in den USA und in GB in der „Freiwilligkeit der Spende“ gesehen.

  14. HFE-Gen und Multiple Sklerose • Massive Fe-Ansammlung in Plaques und vermehrte Expression von Tfr in der periplaquösen Region, Transferrin wird in CSF bei MS stark vermindert gefunden • MS zeigt Markerregion auf 6p21 (v.a. HLA-Klasse II), aber auch mit HLA-A3/B7 • Inzidenz 1:1000 (1:500), Zunahme der Inz. bei weiterer Entfernung vom Äquator • Eisen wird als oxidativer Streßfaktor Anteil an MS-Pathogenese beigemessen, IFN-ß blockiert Fe-Aufnahme in Astroglia annähernd komplett • Tf und Tfr konnten als autokriner Weg der Lymphozytenaktivierung beschrieben werden

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