İnvaziv Kandidiyazis

1. İnvaziv Kandidiyazis Prof. Dr. Mehmet BAKIR Cumhuriyet Üniversitesi

2. İnvazivkandidiyazin (İK) epidemiyolojisi • Kandida ve Aspergiloz gibi fırsatçı mantarlar • Tipik olarak immün yetmezlikli hastalarda gelişir, • Ancak, immün yetmezliği olmayan cerrahi hastaları ve kritik hastalıklı ağır hastalarda artmaktadır • Geniş katılımlı uluslararası bir çalışmada • Kandida %17 • Aspergiloz %1.4

3. İnsidansı • ABD de geniş bir epidemiyolojik çalışmada (1979-2000) • Fungal sepisisin üç kat arttığı rapor edilmiştir • Kritik hastalıklı hastalarda • Kandida nozokomiyal kan dolaşımı infeksiyonu (KDİ) • üçüncü en sık etken (bütün KDİ’nun %11 ini oluşturur) • 2000-2005 süresince kandideminin insidansı 100 bin 3.65 den 5.56 ya yükselmiştir • Genel olarak insidans YBÜ de diğer servislerden 10 kat daha yüksektir • Her 10.000 YBÜ hasta günü için 3-15 atak veya her 1000 YBÜ kabulü için 2-10 olgu • Cerrahi hastalar arasında en yüksektir

4. Avrupa kandidemi • İnsidansının daha düşük olabileceği ifade edilmiştir • kan yolu izolatlarının %2-3’ü • Danimarka’da ulusal sürveyans: (2004-2009) • fungemili 2820 olgu kaydedilmiştir. • Her 100 bin popülasyonda %7.7 den %8.6 ya yükselen bir insidans verilmiştir • Kandida KDİ patojenlerinin ilk onu arasındadır • Son 5-10 yıl süresince kandideminininsidansının arttığı görülür

5. Kandida türleri geniş coğrafik varyasyon gösterir • Kuzey ve Güney Amerika: • Non-albikanskandidasuşları, KDİ izolatlarının yarıdan daha çoğundan sorumludur • Sırasıyla, C. glabrata, C. parapsilosis en önemlileridir • Avrupa’da : • C. albicansen önemli etken olarak kalırken, • Nonalbikanslarda, özelliklede C.glabrata’nın artma eğilimi bulunmaktadır

6. Eggimann et al. Diagnosis of invasive candidiasis in the ICU Annals of Intensive Care 2011,1:37

7. Antifungal duyarlılık • Antifungal duyarlılıkta azalma veya direnç oranı <%5 ->%30 arasında rapor edilmiştir • Yeni CLSI direnç sınırları kullanılarak SENTRY çalışmasında 2085 kandida izolatı yeni antifungaller için test edilmiştir: • Ekinokandinler (andilafungin, micafungin), yeni azoller (posakonazol, vorikonazol) ve flukonazol • C.albicans’ta beş antifungal için direnç tespit edilmemiştir

8. Antifungal duyarlılık • C.glabrata için direnç: • flukonazole %5.6, posakonazole %3.7, vorikonazole %3.5, andilafungine %2.4, mikafungine %1.9 direnç • C.parapsilosis’de: • flukonazole %5 direnç • C.tropicalis te : • flukonazole %3.2, posakonazole %0.9, vorikonazole %2.9 • C.krusei: • vorikonazole %2.5, posakonazol ve diğer iki ekinokandine direnç bulunmamıştır • Danimarka da duyarlı suşların oranı %79.7 den %68.9’a azalmıştır • Lorey ve ark Fransada 187 YBÜ de, izolatların %17 sinde flukonazole duyarlılık azalması rapor etmişlerdir

9. Tür dağılımına antifungallerin selektif baskısı • Profilaksi gibi antifungallerle önceden karşılaşma • Özelliklede azlolerle ve daha az yaygınlıkta da ekinokandinler kullanımı • dirençli kandida suşları ile breakthrough infeksiyonların çıkışı ile ilgilidir

10. Tür dağılımına antifungallerin selektif baskısı • Fransa Mantar Çalışma Grubu 2441 kandidemik hastada daha geniş bir çalışma yapmıştır • Önceden flukonazol veya kaspofungine maruz kalmanın ilaç duyarlılığında azalmaya neden olduğu gösterilmiştir • Flukonazole • C.glabrata ve C.krusei’nin duyarlılık oranında azalma, • kaspofungin için • C.glabrata, C. krusei ve C.tropicalis’te duyarlılık azalması

11. Bu gözlemler sadece epidemiyoloji ile ilgili değil fakat aynı zamanda in vitro antifungal duyarlılıkta azalma: • immün yetmezlikli ve kritik hastalıklı hastalarda artan mortalite ve morbidite ile ilişkilidir • Direncin izlenmesi • hastanın sonucunu düzeltmede önemli rol oynamıştır

12. İnvaziv kandidiyazın etkisi • Kandidemi tipik olarak risk faktörü olan kolonize hastalarda gelişir • Majör cerrahi, • intravasküler kateter, • uzamış YBÜ’de kalma süresince antibakteriyele maruziyeti

13. İnvaziv kandidiyazın etkisi • ABD de popülasyona bağlı SCOPE çalışmasında hastanede kalış süresi ortalama 22 gündür, • E.coli için 13, • S.aureus için 16 gün • Paris’te bir Üniversite hastanesi ve EPIC II çalışmasında, YBÜ kabulden sonra sırayla 14 gün (5-25) ve 19 (±3) gündür

14. Kandidemi önemli morbidite ile ilişkilidir • Bir veya birkaç hafta arasında değişen uzun süre YBÜ ve hastanede kalış • Invaziv kandidiyazlı hastalarda baştan sona mortalite yüksektir: • EPIC II çalışmasında %42.6, • PATH çalışmasında 12 haftada %35.2, • ECCM çalışmasında %37.9, • Brezilyada SCOPE çalışmasında YBÜ dışında %53.4, YBÜ de %85.9

15. PATH çalışmasında • En yüksek mortalite C.krusei ile dir (%52.9), • En düşük mortalite C.parapsilosis ile (%23.7), • Orta derece de oranlar C.albicans (%35.6), C.glabrata (%38.1), C.tropicalis (%41.1) • Benzer farklar Fransa ve ECMM çalışmasında bulunmuştur • Yaş gruplarında mortalite de önemli farklar rapor edilmiştir: • 0-19 yaşlarında %16.8, • 19-65 yaşlarında %%31.3, • 65 yaş üzerinde %52.7 • Septik şoklu kandidemik hastalarda %80’den çok mortalite rapor edilmiştir • Kandidemik hastalarda rapor edilen mortalite farklı çalışma tiplerinde %5-49

16. Septik şoklu hastalarda uygun antifungal alma önemli • Uygun antifungal tedavi alanlarda %5, • Uygun olmayan antifungal tedavi alanlarda ise %25-40 arasında bir mortalite gözlenilmiştir • Kan örneği aldıktan 12 saatten fazla geciken sürede kandidemi tedavisi %20-40 hastane mortalitesinde bir artış ile ilişkilidir.

17. Kan kültür örneği alma ve antifungal tedavi başlama arasında geçen zamanın büyük kısmı inkubasyon süresidir • Bu bilgi yüksek riskli hastalarda • invazivkandidiyaz tahmini tanısını yapmayı önemli kılmaktadır • yeni non-invaziv tanı araçlarına ihtiyaç duyulduğunun altı çizilmelidir (erken ve hedeflenen veya pre-emptif tedavi stratejisi için önemli bir rol oynayabilen)

18. İnvaziv kandidiyazın patogenezi • İnvaziv kandidiyazın gelişmesiyle ilgili bir çok risk faktörü belirlenmiştir • Bunlar arasında Kandida kolonizasyonu en önemli rolü oynar • Antibakteriyel tedavi ile selektif basınç deri ve mukozalarda kandidaların aşırı üremesi ile sonuçlanır • Doğal deri veya mukozal bariyerleri bozan invaziv işlemler • İntravasküler kateterler, • GİS cerrahisi, • Kemoterapi ile ilişkili mukozit, • Azalan konak savunması, özelliklede nötropeni gibi, lokal invazyonu ve kandidemiyi kolaylaştırır

19. Kandida ile mukozal membranların kolonizasyonu ve doku invazyonu ve/veya kan yayılımına karşı konak savunmasında farklı immünolojik mekanizmalara güvenilir • Mantarlar yeni patern tanıma reseptör grubu ile ilişki sağlayarak immün sistemi harakete geçirir • TLR2 ve 4, fungal hücre duvar yapılarını (mannanlar)tanır ve proinflamatuvar sitokinlerin oluşumunu indükler. • Beta 1-3 glukan reseptörlerin C tip lektin ailesinin bir üyesi olan dectin 1 tarafından algılanır

20. Sinyal dönüşüm yollarının aktivasyonu • kompleks bir dizi mediyatör oluşumuna yol açar • Adaptif immün cevabın dahil olduğu • inflamatuvar sitokinler (TNF ve IL-1 gibi) • CD4 T hücrelerinin kandida infeksiyonuna karşı savunmada kritik bir rol oynadığı gösterilmiştir

21. T-heper 1 cevabına aracılık eden INF- • Spesifik anti kandidal immünglobulinlerin oluşumunu stimule eder (infeksiyonun korunma ve klerensindeki rolü aydınlatılmamıştır) • Bu yeni bulgular invaziv kandidyazın gelişmesinde yüksek riskli hastaların alt gruplarını belirlemek için yeni bir bakış açısı sağlar • Spesifik olarak hedeflenen koruyucu veya pre-empitf antifungal tedavi ve /veya immünomodülatör yaklaşımlardan faydalanmayı sağlayabilir

22. Modifiyemikrobiyata Aşırı üreme Diyabet Genel durumu kötü Nötropeni Antibiyotikler Prematürite Mikrobiyalkolonizasyon Oro-faringeal Üst-Alt GİS Genital sistem Üriner sistem Kandidemi Mikro-invazyon Endoftalmit Endokardit Kateter ilişkisi Apse SSS Hepato-splenik Multple antibiyotikler Vasküler girişler Paranteral nütrisyon YBÜ >7 gün kalış Kandida kolonizasyonu Böbrek yetmezliği Büyük abdominal cerrahi Dissemine hastalık Kandidemi Eggimann et al. Diagnosis of invasive candidiasis in the ICU Annals of Intensive Care 2011,1:37

23. YBÜ’deki hastaların sadece %5-15’i Candida ssp ile kolonize olmaktadır • Birçok risk faktörlerine uzun süre maruz kalma bu oranı progresif olarak artırır (cerrahi, paranteral nütrisyon, diyaliz, antibiyotik) • Ancak, kolonize olan hastaların sadece %5-30’unda invaziv kandidyaz gelişir (genel olarak geç başlangıçlı YBÜ de kazanılmış infeksiyon) • Kolonize ve infekte olmuş kritik hastalıklı hastalar arasındaki klinik ayrımı değerlendirmek zor olduğu için, kolonizasyon sürveyans kültürlerinin kullanımı ve maliyet etkinliği açık değildir

24. Kandidainfeksiyonlarının iki ana tipi hakimdir • Kandida peritoniti komplike abdominal cerrahiyi takiben daha kısa bir süre sonra gelişmesine rağmen, Kandidemi genel olarak YBÜ kabulden günler veya haftalar sonra gelişir • Diğer vücut sıvılarının kültürleri kadar, konvensiyonel kan kültürleri, • Geç ve duyarsız olsa da kandidaların tür seviyesine kadar belirlenmesine ve farklı antifungallerin etkinliğini test etmeye izin verir

25. Normal kan veya diğer steril vücut alanları dışındaki alanlardan kültürler nonspesifik ve olguların büyük çoğunluğunda kolonizasyonu yansıtır • Derin yerleşimli kandidiyazlı hastaların küçük bir kısmında, çok kez de geç dönemde kan kültürü pozitifdır • Kandidaların suş seviyesine kadar geleneksel tespiti kan kültüründen fungal üremeyi takiben genellikle 1-3 gün gerektirir

26. Yen laboratuvar tekniklerindeki yeni gelişmeler • FISH (florasan in situhibridizasyın), • MALDITOF-M (akan kütle mikroskopisininmatriks yardımlı dezorpsiyoniyonizasyon zamanı) tür seviyesindeki belirlemek için süreyi kısaltmada yardımcı olur ve uygun antifungal tedavini daha erken seçimine izin verir

27. Kandidemiden daha çok invaziv diğer kandidyazislerin tanısı güçtür • İnvazivkandidiyazisin klinik belirtilerinin fikir vericiliği diğer nozokomiyalinfeksiyonlardan farklıdır • Retinalemboli gibi ( pamuk topu), daha spesifik belirtiler veya hepatosplenik lezyonlar nadirdir • Doku örneği alma çok kez yüksek komplikasyon riskli invaziv işlem gerektirir ve düşük tanı değerine sahiptir, özelliklede ampirik tedavi alan hastalarda

28. Kültüre bağlı olmayan yöntemler • YBÜ’de • invazivkandidainfeksiyonları ve • riskli hastaları belirlemeye izin verir • Belirli biyomarkerlar son zamalar da bu stratejiyi test etmiştir (kan veya serumdan fungal DNA araştırması veya antijen-antikor araştırmasının her hangi biri)

29. Kandidanın spesifik hücre duvarı komponenetleri, • mannan veya nonspesifikfungal element beta-D glukan • Her ikiside orta düzeyde duyarlılığa sahiptir • mannan için %60, anti mannan antikorları kombine edildiği zaman %83 • beta glukan içinde %65-80 • Hafta da iki üç kez bir tarama yapılır • Onkohematolojik hastalarda sıklıkla kullanılmakta, • YBÜ de değerleri hala yeterli olarak belirlenmemiştir

30. Kandan Kandida DNA sının varlığını belirlemek • Bu tekinkle ilgili sorunlar: • kolay kullanılan tekniğin olmaması, • duyarlılığının düşük olması • kanda kandida hücrelerinin miktarının düşüklüğü, • kan hücrelerinden dolayı inhibitör etki • İlave bir güçlük genel değerlendirmede kullanılan altın standart kan kültürünün kendisinin duyarlılığını düşüklüğüdür • YBÜ de eldeki karşılaştırmalı çalışmalar sınırlıdır ve kan kültüründen hafif daha düşük veya eşit duyarlılığı gösterir ( kan kültürü ile karşılaştırıldığında %75-100)

31. Kritik hastalıklı hastalarda invaziv kandidiyazın klinik tahmini • Devam eden gelişmelere rağmen, hasta başı laboratuvar değerlendirmesi bulunmamaktadır • Bu nedenle • Kolonizasyon dinamiklerini • ve/veya daha az spesifik risk faktörlerini değerlendirmeye bağlı olan pragmatik klinik yaklaşımlar kullanılmaktadır

32. İK riskinin kolonizasyona bağlı olarak değerlendirilmesi • Multıple alanlardan semikantitatif kültürlerle kandida suşlarının miktarlarının arttığını belirlenmesi ile İK belirlenmesi hedeflenmiştir • İki yada daha çok alanda kandida suşlarının varlığı ile antifungal tedavinin başlanılması savunulmuştur • Ancak, kritik hastalıklı hastalar YBÜ kalış süresince hasta progresif olarak kolonize olmaktadır • Tek bir nokta değerlendirmesinin güvenirliliği düşüktür ve böyle bir yöntem aşırı antifungal kullanımına neden olabilir • Pittet ve ark. önerdiği ve diğerlerinin de teyit ettiği gibi, • Riskli cerrahi hastalarda kolonizasyon dinamiklerinin peryodik değerlendirilmesi ile İK daha güvenli olarak tahmin edilebilir

33. KandidaKolonizasyon İndeksi (KKİ) Kültür pozitif bölge sayısı KKİ ----------------------------------------- Kültür yapılan bölge sayısı

34. 29 ağır olarak kolonize olan hastanın 11 inde İK gelişmiştir • Altta yatan hastalığın şiddeti ve kolonizasyonun derecesi bağımsız olarak İK’ın varlığını tahmin ettirmiştir • Ortalama kandidakolonizasyon indeksi infekte olan hastalar için 0.7 iken kolonize olan hastalar için 0.47 idi • invazivkandidiyazın tanısından önceki 6 günlük ortalamada bütün infekte hastaları 0.5 ve üzeri bir eşik belirlemiştir.

35. Kolonizasyon indeksinin yararı geniş prospektif çalışmalarla asla gösterilmemiştir. • Fakat potansiyel değeri çalışmalarla teyit edilmiştir • Dubau ve ark. indeks 0.5’ e eriştiğinde ampirik antifungal kullandıkları çalışmalarında • 35 hastanın sadece birinde bir İK gelişmiştir • diğer 34 hastada kolonizasyonun hızla azaldığı rapor edilmiştir

36. Garbino ve ark • Antifungalprofilaksi alan kritik hastalıklı bir grup hastayı izlemiştir • Prospektif izlemde indeksin azaldığı gözlenmiştir • Plasebo alanlarda zamanla indeks artar • 7 günden sonra iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak önemlidir • Chabasse ve arkada. • 104 cfu/mL kantitatif idrar kültürü ve 0.5kolonizasyon indeksi arasında korelasyon bulunmuştur

37. Charles ve ark • Cerrahi hastalarla (0.45±0.4) karşılaştırılan medikal hastalarda (0.74 ± 0.31) kolonizasyon indeksi önemli olarak daha yüksek değerde rapor edilmiştir • İndeks YBÜ kalış süresince önemli olarak artmıştır • >7 gün kalan 92 cerrahi dışı YBÜ hastasında 0.5 eşiğin aşılması • 36’sında (%39.1) kaydedilmiştir • bunların 6’sında invaziv kandidyaz gelişmiştir

38. Antifungallerle tedavi sonucu indekste azalma izlenmiştir • 455 tarihsel kohort ile karşılaştırıldığında, • Düzeltilmiş kolonizasyon indeksi >0.4 ise preemptif antifungal tedavi alan 478 cerrahi YBÜ hastasında İK oranı • %7 den %3.6 ya azalmıştır (Kohort gubuna göre) • Bu strateji YBÜ de kazanılmış İK gelişmesini önlemiştir

39. Normand ve ark • Oral nistatin ile profilaksi almak için randomize edilen >48 saat mekanik olarak ventile edilen 98 hasta grubunda kolonizasyon indeksinin önemli olarak azaldığı rapor edilmiştir (kohorta göre) • Agvald-Öhman ve ark • Major abdominal cerrahiden sonra kolonizasyon indeksinin artışının invaziv kandidiayz gelişmesiyle korole olduğunu göstermiştir

40. Senn ve ark • kritik hastalıklı hastalarda rekuren GİS perforasyonu/anastomotik sızıntı veya akut nekrotizanpankreatit den sonra caspofungin ile ampirik olarak tedavi edilen kritik hastalıklı hastalarda kolonizasyon indeksinin önemli olarak azaldığı rapor edilmiştir

41. Bu gözlemler kritik hastalıklı hastalarda kolonizasyon indeksinin antifungal tedavinin erken başlanılmasında faydalı olabileceği güçlü olarak teyit edilmesine rağmen, bu strateji iş-yoğun, pahalı ve yatak başında rutin olarak uygulamak güçtür. • Kritik hastalıklı hastalarda • maliyet etkinlik ve faydası prospektif karşılaştırmalı çalışmalarda kanıtlanmamış • İlaveten de cerrahi dışı hastalar için sınırlı bilgi elde mevcuttur

42. Skorlar ve ya prediktif yöntemle değerlendirilen invaziv kandidiyaz riski • Leon ve ark. • Kandida skoruna bağlı risk değerlendirmesini 7 günden daha uzun YBÜ de kalan 1699 hastayı içeren bir çalışmada geliştirilmiştir (prospektif kohort) • invaziv kandidiyazı tahmin etmek için • Cerrahi, • multifokal kolonizasyon, • total paranteral nütrisyon • ve şiddetli sepsisi kullanmıştır

43. Her bir risk faktörüne bir puan verilerek skor 2.5 sınır değeri için sensivite ve spesivite sırayla %81 ve %74 • 7 günden daha uzun süre kalan 1007 hastayı içeren çok merkezli bir kohort çalışmasında <3 skora sahip olan 565 hastanın sadece 13 ünde (%2.3) bir kandidiyaz gelişmiştir (%98 bir negatif prediktif değere sahip olarak) • Bu seride yüksek skore ve invaziv kandidiyaz riskinin linear ilerleyişi de gözlenmiştir. 0.5 kolonizasyon indeksinin güvenirliliği 3 Kandida skorundan daha düşüktür

44. Paphitou ve ark. prediktif kuralı geliştirmek için 327 cerrahi YBÜ hastasında invaziv kandidiyaz gelişmesi için retrospektif olarak bireysel risk faktörleri belirlemiştir • İnvaziv kandidiyaz oranı • diabetes mellitus, • diyaliz, • total paranteral nütrisyon • Geniş spektrumlu antibiyotiklere maruz kalma ile kombinasyonlu, YBÜ de 3 günden daha çok kalan hastalar için %17 idi, (bu özellikleri olmayanlar için %5 ile karşılaştırıldığında) • Hastaların %52 si bu kural ile karşılamış • invaziv kandidiyaz gelişenlerin %78’i bu kuralı karşılamış

45. Ostrosky-Zeichner ve arkadaşları geniş çok merkezli klinik prediktif kuralı geliştiren retrospektif çalışmasında (4 gün ve daha uzun kalan hastalar için) • Evvelki 3 gün süresince santral venöz kataterin varlığı veya her hangi bir sistemik antibiyotik ve daha önce belirlenen risk faktörlerinin en az ikisi, • en azından invaziv kandidyaz riskli hastaların %10’ununu belirleyebilir. • Ancak, bu kural %34 bir sensivite ile invaziv kandidiyazlı olguların üçte birini yakalamaktadır.

46. Bir risk faktörüne bağlı prediktif kuralın kullanılması: • Medikal YBÜ de uygun ampirirk antifungal kullanılmasına neden olduğu teyit edilmiştir • Kabul edilen bütün hastaların 36 (%2.6) sı ampirik olarak antifunlleri almakta idi, (fungal kateter ile ilişkili kan dolaşımı infeksiyonu oranı, her 1000 kateter günü için 3.4 den 0.79 epizoda düşmüştür)

47. Böyle bir klinik prediktif kuralın duyarlılığı değerlendirildiğinde • Kandida kolonizasyonunun varlığın hesaba alarak sağlanan bir spesivite belirgin olarak geliştirilmiştir (%66 den %87’ye) • Bu yeni kural yüksek riskli YBÜ hastalarında caspofungin ile ampirik tedavi randomize plasebo kontrollü pilot bir çalışma ile araştırılmıştır (karışık hasta grubu, INTENSE çalışması)

48. Risk skorları ve klinik kuralların genel özellikleri • invasivkandidiyazın tanısı için sadece nispeten düşük pozitif prediktif değer değil fakat aynı zamanda infeksiyonu ekarte etmek için yüksek negatif prediktif değer de önemlidir • Bu kritik hastalıklı hastalarda gereksiz antifungal kullanımını önler

49. Kritik hastalıklı hastalarda İnvaziv Kandidiyaza yaklaşım • Uygun antifungal tedavinin hızlı başlanılması kandidemili hastalarda mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir • Kolonize hastalar veya yüksek skorlu olanlar için • preemptif tedavi ve uygun antibakteriyel tedaviye cevap vermeyen septik hastalarda ampirik tedavi muhtemelen erken tedavidir

50. Kritik hastalıklı hastalarda invaziv kandidiyazın erken tanısına pratik yaklaşım • Güçlü bir risk faktörü olarak tanımlanmasına rağmen, YBÜ kabulden sonra erken gelişen kolonizasyon, ampirik antifungal tedavinin başlanmasını haklı çıkarmaz • Önemli ön sonuçlara karşın, biomarkerlar son yıllarda sadece araştırma amacı için elde mevcuttur • Uygun olarak, klinisyen erken ampirik antifungal tedaviden faydalanmak için kritik hastalıklı hastayı erken belirlemeyi denemek için kolonizasyonun dinamikleri ve risk faktörlerini kombine kullanmaya devam etmelidir