1 / 54

Болезни человека

Болезни человека. Моногенные наследственные 5%. Многофакторные или наследственно-обусловленные 95%. Дефекты разных генов могут приводить к болезни под воздействием факторов внешней среды. Дефект в одном гене приводит к развитию болезни. Гены предраположенности

duy
Download Presentation

Болезни человека

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Болезни человека Моногенные наследственные 5% Многофакторные или наследственно-обусловленные 95% Дефекты разных генов могут приводить к болезни под воздействием факторов внешней среды Дефект в одном гене приводит к развитию болезни

  2. Гены предраположенности Гены предрасположенности (predisposing genes) к заболеванию представляют, по-существу, структурные варианты генов (аллели), «которые совместимы с рождением и жизнью в постнатальном периоде, но при определённых неблагоприятных условиях могут способствовать развитию того или иного заболевания» Гены внешней среды: ответственны за метаболизм, деградацию и детоксикацию ксенобиотиков. Р-450: CYP3A4, CYP1A1, CYP2C и др; Суперсемейства глутатион-трансфераз: GSTM1, GSTT1, GSTP1 и др.; NAT1, NAT2; PON Гены «тригеры»: Обеспечивают ключевые биохимические реакции. АСЕ, ApoE, MTHFR Гены клеточных рецепторов определяют поступление веществ в клетки AT1R, AR, CCR-5

  3. Многофакторные заболевания • или заболевания • с наследственной предрасположенностью • Сроки клинической манифестация, течение и прогноз такихзаболеваний во многом зависит как от средовых, так и от генетических факторов. • При наличии генетической предрасполо-женности патогенетический процесс начинается в связи с провоцирующим влиянием факторов риска и характеризуется длительным латентным периодом

  4. Ген 2 Ген 3 Ген 1 Ген 4 Фактор 2 окружающей среды Фактор 1 окружающей среды Гипертоническая болезнь Пол Возраст Масса тела Мультифакториальная модель детерминации гипертонической болезни. Модель демонстрирует потенциальное влияние генов, факторов окружающей среды и демографических факторов на риск развития заболевания. Потенциальное взаимодействие этих факторов представлено стрелками

  5. Функционирование любого гена осуществляется в пределах некоторой генной сети • Генная сеть – группа генов, координировано функционирующая при выполнении молекулярных, биохимических, физиологических функций организмов. • Разрабатываются генные сети сложных признаков и заболеваний • К числу структурных компонентов генных сетей относятся: • сами гены, • кодируемые ими РНК и белки, • пути передачи сигналов, ведущие от клеточных рецепторов к регуляторным районам генов, • авторегулирование, • низкомолекулярные соединения.

  6. Генная сеть регуляции синтеза холестерина в клетке коричневыми прямоугольниками со стрелками обозначены гены, розовыми кружками - белки, синими квадратиками - низкомолекулярные компоненты, фиолетовыми стрелками - активирующие взаимодействия, красными стрелками - ферментативные взаимодействия, зелеными стрелками - непрямые взаимодействия, синими стрелками - ингибирующее взаимодействие

  7. Схема иерархии генных сетей высшего многоклеточного организма.

  8. Относительный риск заболевания по конкретному аллелю или генотипу соотношение шансов (OR - odds ratio): OR =(a*d)/(b*c), где , а - частота аллеля (генотипа) в выборке больных, b - частота аллеля (генотипа) в контрольной выборке, с - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в выборке больных, d - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в контрольной выборке

  9. ПОИСК ГЕНОВ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ В ВОЛГО-УРАЛЬСКОМ РЕГИОНЕ • ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА • АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ • АЛКОГОЛЬНЫЙ ПСИХОЗ • НАРКОМАНИЯ • ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ • БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА • ШИЗОФРЕНИЯ • РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ • ОСТЕОПОРОЗ

  10. ЭПИЛЕПСИЯ • ПСОРИАЗ • ТУБЕРКУЛЕЗ • МИАСТЕНИЯ • ТРОМБОФИЛИЯ • МИОМА МАТКИ • ПОЛИНОЗЫ • РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ • УНИПОЛЯРНАЯ ДЕПРЕССИЯ

  11. Генетический паспорт Результаты молекулярно-генетического обследования: ДНК-анализ моногенных наследственных заболеваний: Мышечная дистрофия Дюшенна (делеции): — нет Фенилкетонурия (R408W, R252W, R252P, R261Q) — норма/R408W Муковисцидоз (delF508, R334W, CFTRdel2,3-21kb, 394delTT) — нет Гемофилия А (инверсия 22 интрона) — нет Миотоническая дистрофия (CTG-повторы) — нет Адреногенитальный синдром (делеции 3 экзона) — нет Болезнь Вильсона-Коновалова (His3559Glu) — нет Хорея Гентингтона (CAG-повторы, ССG-повторы) — нет Врожденная глухота (35delG гена GIB2) – норма/делеция Гемохроматоз (Cys282 гена HLA) - нет Фамилия: Иванов Имя: Николай Отчество: Иванович Год рождения: 1931 Домашний адрес: г.Уфа, ул. 50 лет СССР, 34-18. Выдан: 21 сентября 2001 г. Отделом Геномики Института биохимии и генетики УНЦ РАН Результаты цитогенетического обследования: Кариотип: 2n=46XY Число хромосомных аберраций: 3% Одиночные фрагменты – 2% Парные фрагменты – 1% Крупные делеции: — нет Транслокации: — нет Обмены - нет

  12. Заболевание Гены (аллели) Наличие генотипов риска ДНК-анализ мультифакторных заболеваний: Эндометриоз GSTM1 (0/0) CYP1A1 (I/V) Nat2 (S/S) не обнаружено Бронхиальная астма GSTM1 (0/0) GSTT1 (+) ACE не обнаружено Хронические неспецифические заболевания легких DelF508 (N/N) GSTM1 (0/0) MEPHX не обнаружено Хронический лимфолейкоз Il6 (-174G/C) не обнаружено Множественная миелома Il6(-174G/C) не обнаружено Железодефицитная анемия CYP1A1 GSTM1 Nat2 Plat ACE Преморбидный фон Риск повышен I1e/I1e, +/+, S/R, D/D, I/I

  13. Рак легкого CYP1A1 GSTM1 Nat2 не обнаружено Болезнь Альцгеймера АроЕ, PS не обнаружено Рассеянный склероз HLA: DRB1, DPB1 TNFa TNFb ApoE не обнаружено Ишемическая болезнь сердца 3’VNTR-АроВ АСЕ АроЕ ApoB/XbaI ApoB/EcoRV LPL/HindIII Липидный спектр Риск повышен D/D e4/e4 E+/E+ Артериальная гипертензия AGT (Т174М) SAH eNos3 CMA1 REN/MboI ACE ApoB/XbaI ApoB/EcoRV кLDL(TA-повторы) LPL/HindIIIЛипидный спектр Риск повышен 4в/а MboI(+/+) D/D

  14. Заболевание Гены (аллели) Наличие генотипов риска Острый алкогольный психоз MAOA(EcoRV HSERT DRD2(TagI, NcoI) DAT (VNTR) 5HT2A/MspI hSERT(VNTR) не обнаружено Опийная наркомания DRD2(TagI, NcoI) DAT (VNTR) 5HT2A/MspI hSERT(VNTR) не обнаружено СПИД CCR5 не обнаружено

  15. Данный генотип (сочетание вариантов генов) предсказывет развитие фенотипа (внешне проявляемый признак) во многом, но не полностью. Предрасположенность – это предсказание риска (60-90%), а не приговор (болезни нет у близнеца в 10-40% пар) (Science, 16 Feb. 2001, v.291, p. 1232)

  16. Связь мутации с проявлением болезни зависит от генетического фона для данноймутации Вариант генетического текста (аллель) определенного гена может приводить к предрасположенности к заболеванию в одних этнических группах и быть нейтральным в других группах, т.е. связь генотипа с фенотипом зависит от генетического фона для данной мутации

  17. АДГ АцДГ АДГ АцДГ Гены метаболизма алкоголя и риск развития алкоголизма (1) (2) Риск развития алкоголизма в 100 раз выше при сочетании (1), чем при сочетании (2) Распространенность аллеля ALDH2*2 у монголоидов 30-50%. В Японии аллель выявлен у 2% алкоголиков, 44% неалкоголиков. Гомозиготы по алкогольдегидрогеназе ALDH2* 2/2 практически не встречаются среди больных алкоголизмом.

  18. Молекулярно-генетическое изучение эссенциальной гипертензии • Показатели относительного риска эссенциальной гипертензии у русских и татар по полиморфным локусам некоторых генов: • гена эндотелиальнойсинтазыоксидаазота (еNOS), минисателлит; • гена липопротеинлипазы (LPL), HindIII-ПДРФ; • гена аполипопротеина В (ApoB), XbaI-ПДРФ; • гена аполипопротеина В (ApoB), EcoRI-ПДРФ; • гена рецептора липопротеинов низкой плотности (rLDL), микросателлит (TA)n; • гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), инсерция-делеция Alu-повтора; • гена ангиотензиногена (AGT),T174M; • гена сосудистого (1 типа) рецептора ангиотензина II (AT1R), A1166C; • гена ренина (REN), MboI-ПДРФ;  

  19. Показатели соотношения шансов (OR) по генотипам и аллелям полиморфных локусов генов предрасположенности к атеросклерозу у русских Показатели соотношения шансов (OR) по генотипам и аллелям полиморфных локусов генов предрасположенности к атеросклерозу у татар Татары Е4/4 106/106 106 X+/+ X- X+ T4 T5+T6 H+/- H+/+ H- H+ AB Риск ИМ до 45 лет Русские Риск ИМ У лиц без гипертензии и с нормальной массой тела Риск ИМ до 45 лет е3 е4 Риск ИМ У курящих Риск ИМ при ожирении Проведен анализ ассоциаций с риском развития инфаркта миокарда по семи полиморфизмам пяти кандидатных генов:1. полиморфизм гена аполипопротеина Е (миссенс-мутации в экзоне 4);2. EcoR1-полиморфизм гена аполипопротеина В;3. Xba1-полиморфизм гена аполипопротеина В;4. полиморфизм тетрануклеотидных повторов гена аполипопротеина В;5. полиморфизм динуклеотидных повторов гена рецептора липопротеинов низкой плотности;6. HindIII-полиморфизм гена липопротеинлипазы;7. полиморфизм тандемных 27-членных повторов гена эндотелиальной синтазы окиси азота. Риск ИМ до 45 лет Молекулярно-генетическое изучение ишемической болезни сердца

  20. Известно более 100 участков генетического текста, варианты которого у носителя повышают риск профессиональных заболеваний

  21. Болезнь ПаркинсонаРаспространенность в Башкортостане – 28,5 на 100000 населения • Тремор покоя • Брадикинезия (скованность движений) • Ригидность (повышение мышечного тонуса) • Постуральная (статическая) неустойчивость

  22. Каскад событий, приводящих к гибели нейронов при БП

  23. Хромосомная локализация Локус Ген Известные мутации Тип наследования 4q21.3 PARK1 -синуклеин A53T A30P АД 6q25.2-27 PARK2 паркин Делеции, дупликации экзонов, точковые мутации АР 2p13 PARK3 неизвестен - АД 4p15 PARK4 неизвестен - АД 4p14 PARK5 Убиквитин-С-концевая гидролаза I93M АД с неполной пенетрантностью 1p35-p36 PARK6 неизвестен - АР 1p36 PARK7 DJ-I Делеции экзонов, T497C АР 12p11.2-q13.1 PARK8 неизвестен - АД с неполной пенетрантностью 1p36 PARK9 неизвестен - АР 1p32 PARK10 неизвестен - АД 2q36 – q37 PARK11 неизвестен - АД с неполной пенетрантностью ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

  24. Гемохроматоз • Наследственноезаболевание нарушения метаболизма железа • Характеризуется прогрессирующим накоплением железа в различных органах • Тип наследования: аутосомно-рецессивный • Клинические проявления заболевания развиваются постепенно к 30-40 годам, неспецифичны • Частота встречаемости1 на 300-500 человек, а носителей - 1:8 - 1:10 человек (до 10%) в европейских популяциях • Высокий клинический полиморфизм • Прогрессирующее течение

  25. В норме HFE отчасти подавляет освобождение железа из трансферрина в эндосому и отсюда в клеточную цитоплазму мутация С282Y устраняет место связывания  HFE  и b2-микроглобулина, способствуя деградации HFE мутация H63D не ослабляет ни стабильность HFE,ни его связывание с трансферриновым рецептором. Однако, мутированный белок в меньшей степени способен ингибировать эндосомальное освобождение железа

  26. Туберкулез –хроническое инфекционное заболевание, вызываемое Mycobacterium tuberculosis, характеризующееся многообразием клинических проявлений и поражением различных органов и тканей.

  27. Микобактерии туберкулеза (инфицированность населения) Наследственная предрасположенность ТУБЕРКУЛЕЗ Средовые факторы (экология, курение, плохое питание, злоупотребление наркотическими и лекарственными веществами, стресс, отсутствие нормальных жилищных условий, наличие сопутствующих заболеваний, иммунодефициты, преклонный возрасти т.д.)

  28. ПАТОГЕНЕЗ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ

  29. Остеопороз – многофакторное заболевание с выраженным генетическим компонентом Развитие остеопороза на 75-85% обусловлено генетической предрасположенностью (Jouanny at al., 1995; Ralston, 1999) На сегодняшний день выявлено более 30 генов, участвующих в метаболизме костной ткани (K. Zajıckova,2003)

  30. Частота переломов на 100 000 населения •Отмечена значительная расовая и этническая вариабельность остеопороза • При изучении наследственной предрасположенности к остеопорозу важно учитывать этническую принадлежность обследуемых лиц • Исходя из этнического разнообразия населения РБ (русские - 39,3%, татары - 28,4% и башкиры - 21,9%), нами проводилось исследование в этих этнических группах Наибольшая частота переломов выявлена среди европейцев, самая низкая – среди коренного населения Африки и афроамериканцев, аборигенов Новой Зеландии, промежуточное – среди населения Азии и Латинской Америки

  31. Аллергические заболевания являются гиперреакциями организма в ответ на воздействие некоторых факторов внешней среды, которые принимаются ими за потенциально опасные АТОПИЯ- общее название аллергических болезней, в развитии которых значительная роль принадлежит наследственной предрасположенности к сенсибилизации (атопический дерматит, аллергический ринит, атопическая астма)

  32. Выделение медиа- торов воспаления Тучнаяклетка Поглощение аллергенов дендритными клетками Аллерген IgE IL4, IL5, IL10 IL5, IL9, IL13 Предшественник T-хелперов IL4 Продукция IgE IL3, IL5, GM-CSF Дендритная клетка медиаторы воспаления Эозинофил Механизм развития атопии

  33. астма атопический дерматит псориаз Хромосомная локализация областей сцепления с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом

More Related