Psoriasis

1. Psoriasis

2. Psoriasis • La psoriasis es una patología inmunoinflamatoria crónica de la piel 1 • La forma más común es la psoriasis crónica en placas: (85%-90%)1 • Los signos cutáneos de cada placa se caracterizan por presentar: 1 • Forma circular con expansión centrífuga • Induración con fuerte demarcación de la piel que la rodea • Eritema • Hiperqueratosis • A menudo se presentan en zonas con trauma epidérmico: generalmente en codos y rodillas, y generalmente con apariencia simétrica 1 • Un 10-30% también presenta artropatía psoriásica – entre los síntomas se describen rigidez articular, dolor e hinchazón, que generalmente afecta a dedos en manos y pies 1,2 Referencia: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. Health Technol Assess 2000; 4(40). 2. Ruderman EM. Am J Manag Care 2002; 8(6 Suppl): S171-80

3. Prevalencia, genética, y epidemiología • La tasa global de la psoriasis es aproximadamente del 2% (varía desde un 0.5% en nativos americanos hasta un 2.8% en las islas Faroe)1 • Existen aproximadamente unos 80 millones de personas afectadas en todo el mundo (un 25% con psoriasis moderada a grave) • La prevalencia de la psoriasis es la misma en hombres y en mujeres1 • La enfermedad aparece más comúnmente alrededor de los 20 años de edad, con un segundo pico de menor amplitud entre los 55-60 años1 • Su predisposición genotípica se puede heredar – es una enfermedad poligénica y multifactorial 1 • Un tercio de los pacientes con psoriasis tienen familiares que padecen la enfermedad Referencia: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. Health Technol Assess 2000; 4(40).

4. Factores desencadenantes de la psoriasis • Además de una predisposición genética, también se ha observado que existen factores desencadenantes ambientales implicados en la aparición y en los brotes de la enfermedad • Entre los factores desencadenantes se incluyen:1 • Infecciones (especialmente por estreptococo -hemolítico del grupo A) • Estrés • Factores endocrinos • Traumas locales (reacción de Koebner) • Fármacos (litio, NSAIDs, antimalaria, beta bloqueantes, interferón, sales de oro, retirada de tratamientos con corticosteroides) Referencia: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. Health Technol Assess 2000; 4(40).

5. Impacto de la psoriasis sobre la calidad de vida • La psoriasis produce un impacto negativo sobre aspectos vitales físicos y psíquicos de manera similar a otras enfermedades crónicas importantes1 Enfermedad Rango del componente físico Rango del componente mental Psoriasis Adultos sanos Dermatitis Artritis Cáncer Enfermedad crónica pulmonar Hipertensión MI CHF Diabetes tipo II Depresión 10 1 2 6 3 8 5 7 11 9 4 9 1 8 7 6 10 2 4 5 3 11 1 = Pequeño impacto; 11= Gran impacto Referencia: 1. Rapp SR, Feldman SR, Exum ML et al. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 401-407.

6. Psoriasis - Resumen • La psoriasis es una patología inmunoinflamatoria crónica recidivante de la piel 1 • Es una enfermedad común, que afecta aproximadamente a 80 millones de personas en todo el mundo – un 25% de los casos pueden clasificarse como moderados a graves (20 millones) • La psoriasis es una enfermedad poligénica y multifactorial – entre sus factores desencadenantes se incluyen infecciones (especialmente por estreptococo -hemolítico del grupo A ), estrés, factores endocrinos, traumas locales (reacción de Koebner) y algunos fármacos • La psoriasis no es una enfermedad que amenace la vida, salvo en casos excepcionales, pero tiene un impacto significativo sobre la calidad de vida del paciente – produce tanta discapacidad como cualquier otra enfermedad importante

7. La base inmunológica de la psoriasis

8. La psoriasis es una patología autoinmune mediada por linfocitos T • Los signos patogénicos de la psoriasis son los siguientes:1,2 • Diferenciación anormal e hiperproliferación de queratinocitos • Infiltración con elementos inflamatorios • Primeras hipótesis:1,2 • Activación directa de queratinocitos epidérmicos por agentes nocivos físicos, químicos o ultravioletas • Liberación posterior de citoquinas y activación antígeno-independiente de los linfocitos T • Conocimiento actual:1,2 • La estimulación constante de los linfocitos T produce una proliferación y diferenciación anormal de los queratinocitos • Es el resultado de mecanismos autoinmunes, dependientes de antígenos Referencias: 1. Ortonne J-P. Br J Dermatol 1999; 140: 1-7. 2. Griffiths CEM, Voorhees JJ. J R Soc Med 1996; 89: 315-319.

9. Psoriasis – una enfermedad mediada por linfocitos T: Pruebas científicas • Primer indicio: • El agente inmunosupresor, ciclosporina, mejora los síntomas de forma muy significativa 1 • Nuevas pruebas que apoyan el papel de los linfocitos T en la patogénesis de la psoriasis: • Los experimentos realizados con ratones SCID 2 • El experimento realizado con una proteína de fusión humana (IL2 + fragmentos de la toxina de la difteria) 3 • Experimentos con anticuerpos monoclonales (anti-CD4) 4 Referencias: 1. Ellis CN et al. N Engl J Med 1991; 324: 277-284. 2. Wrone-Smith T, Nickoloff BJ. J Clin Invest 1996; 98: 1878-1887. 3. Gottlieb SL, Gilleaudeau P, Johnson R, et al. Nat Med 1995; 1: 442-447. 4. Rizova H, Nicolas JF, Morel P, et al. J Dermatol Sci 1994; 7: 1-13.

10. Células del sistema inmunitario Células NK/ LGL Precursor mieloide Célula madre hematopoyética pluripotente Precursor linfoide común Linfocitos T Linfocitos B Macrófago/ monocito/ célula dendítrica Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Mastocitos Fagocítico antibacteriano Inmunidad contra parásitos Respuestas alérgicas Respuestas alérgicas Fagocitosis presentación del antígeno Células de inmunidad adquirida Células del sistema inmunitario innato Fuente: Goldsby RA et al. In: Kuby Immunology. 4th ed. New York: WH Freeman & Co; 2000: 28-29; 41-45.

11. Subgrupos de linfocitos Precursor linfoide común Linfocitos B Linfocitos T Células plasmáticas Producen anticuerpos Células T-de ayuda (Th) (CD4+) Activan las células B y macrófagos Linfocitos T citotóxicos (CD8+) Eliminan las células infectadas por virus Fuente: Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.

12. Nomenclatura CD • Los linfocitos transportan moléculas de superficie necesarias para activar a los linfocitos T y para interactuar con otras células: APC, células endoteliales, etc. • Estas moléculas de superficie se definieron originalmente en base a su capacidad de reacción con grupos de anticuerpos monoclonales • Un cluster de diferenciación (CD) es una clasificación numérica de las moléculas de superficie realizada en base a grupos de anticuerpos • Se asignó un número CD (CD1, CD2, o CD3) a una molécula de superficie determinada para referirse a estas células siguiendo un estándar • Las diferentes moléculas CD pueden caracterizar un subgrupo de linfocitos T particular. Estas tienen distintas funciones y definen diversos estados de desarrollo de un linfocito T. Fuente: Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.

13. El papel que juegan los linfocitos T • Los linfocitos T tienen funciones reguladoras y efectoras1,2 • Actúan a través de la secreción de mediadores solubles, por ejemplo, las citoquinas2 • Los linfocitos T producen combinaciones especiales de citoquinas según el propósito de la reacción inmune1,2 • Un linfocito T virgen produce una citoquina con un patrón particular durante la fase de iniciación de la respuesta inmune, por ejemplo, tras el primer contacto con el antígeno2 • Estos patrones de citoquinas los conservan los linfocitos T de memoria durante la segunda fase de respuesta2 Fuentes: 1. Robert C, Kupper TS. Inflammatory skin diseases, T cells, and immune surveillance. N Engl J Med 1999; 341:1817-1828. 2. Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.

14. Activación de los linfocitos T—un procedimiento a través de 2 señales • Para activar los linfocitosT se requieren 2 señales:1 • La presentación del antígeno • La unión o apareamiento de moléculas de superficie y APCs adicionales produce una señal coestimuladora Referencia: 1. Nickoloff BJ. The immunologic and genetic basis of psoriasis. Arch Dermatol 1999; 135: 1104-1110.

15. Transición entre linfocito T virgen y de memoria • Responde a nuevos antígenos • Migra preferentemente por los ganglios linfáticos • Libera citoquinas de forma limitada • Recuerda la respuesta al antígeno • Migra a los tejidos mucosos y periféricos incluyendo la piel • Libera una amplia gama de citoquinas Según: Krueger JG. J AmAcad Dermatol 2002; 46: 1-23.

16. Linfocitos T de memoria efectores CD45RO+ y CD2+ • La proteína de superficie, CD45, es un marcador importante que diferencia los linfocitos T de memoria efectores de los vírgenes1,2 • La isoforma CD45RA se expresa sobre la superficie de los linfocitos T vírgenes • La isoforma CD45RO se expresa sobre la superficie de los linfocitos T de memoria • CD2 es una glicoproteína expresada sobre todos los linfocitos T. Los linfocitos T de memoria expresan mayores niveles de CD2+ que los linfocitos T vírgenes2 • Esto identifica un marcador para incidir selectivamente sobre estos mediadores clave de la enfermedad2 Referencias: 1. Robert C, Kupper TS. N Engl J Med 1999; 341: 1817-1828. 2. Ellis CN, Krueger GG. N Engl J Med 2001; 345: 248-255.

17. Psoriasis: una enfermedad mediada por linfocitos T • La psoriasis es una variante de una reacción de hipersensibilidad retardada (DTHR), que se cree está implicada en otras condiciones inflamatorias crónicas incluyendo la dermatitis de contacto y atópica1-3 • Se cree que la psoriasis está mediada principalmente por linfocitos T de memoria antígeno-específicos (CD45RO+) 4 • Todavía se desconoce cuál es el antígeno que inicia la reacción5 Referencias: 1. Roitt IM, du Vivier A, Brostoff J, Male DK, Cooper K. Immunology Slide Atlas: A Lecture on Immunology, Autoimmunity,and the Skin. New York, NY: Gower Medical Publishing; 1989. 2. Bour H, Puisieux I, Even J, et al. Hum Immunol 1999; 60: 665-676. 3. Bos JD, Hagenaars C, Das PK, Krieg SR, Voorn WJ, Kapsenberg ML. Arch DermatolRes 1989; 281: 24-30. 4. Grabbe S, Schwarz T. Immunol Today 1998; 19: 37-44. 5. Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.

18. La cascada psoriásica1 Referencia: 1. Grabbe S, Schwarz T. Immunol Today 1998; 19: 37-44.

19. Histología de la piel psoriática • Los infiltrados de linfocitos T predominan en la epidermis y en la dermis de las lesiones psoriásicas de la piel Placa psoriásica Piel no lesionada Placa psoriásica Linfocitos T CD3+ Linfocitos T CD3+ Linfocitos T CD8+ Fuente; Krueger JG. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 1-23.

20. Resumen – La base inmunológica de la psoriasis • La psoriasis es una patología autoinmune mediada por linfocitos T • Los linfocitos T de memoria CD45RO+ son los linfocitos T clave en la psoriasis • El aumento de la expresión de los linfocitos T de memoria CD2+ proporciona un marcador para incidir selectivamente sobre estos mediadores clave de la enfermedad

21. Tratamientos antipsoriásicos actuales

22. Tratamientos de la psoriasis y gravedad de la enfermedad 1,2 • Tratamientos sistémicos • Ciclosporina • Hidroxiurea • MTX + Acitretin • MTX + Foto • MTX • Retinoides orales • Sulfasalazina • Ácido fumárico • UVB, PUVA • Fototerapia • UVB, PUVA • Trtamientos tópicos • Análogos de la Vitamina D • Esteroides • Alquitrán de carbón • Retinoides Psoriasis grave Psoriasis moderada Psoriasis leve Referencias: 1. Camisa C. Cleve Clin J Med 2000; 67: 105-119. 2. Van de Kerkhof PCM. Textbook of Psoriasis, Oxford: Blackwell Science Ltd; 1999: 275-283.

23. Tratamientos antipsoriásicos actuales—Lugar de acción Según: van de Kerkhoff PCM. Comparisons and combinations. In: van de Kerkof PCM, ed. Textbook of psoriasis. Oxford: Blackwell Science Ltd; 1999: 275-283.

24. Terapias antipsoriásicas actuales: Supresión/Remisión • Los tratamientos de la psoriasis producen la supresión o la remisión de la enfermedad :1-3 Supresión de la enfermedad Se reduce la actividad de la enfermedad durante el período de tratamiento, pero vuelve rápidamente aproximadamente a los niveles pretratamiento después de suspender el tratamiento (por ejemplo, corticosteroides, ciclosporina) Remisión de la enfermedad Los tratamientos remitivos producen una respuesta clínica que perdura más allá del período durante el que se administra la dosificación (por ejemplo, UVB, PUVA) Referencias: 1. Robert C, Kupper TS. N Engl J Med 1999; 341: 1817-1828. 2. Koo J, Lebwohl M. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 51-59. 3. Gottlieb AB.In: Psoriasis. 3rd ed. New York: M Dekker; 1998: 421-433.

25. 60 Período de dosificación 50 40 Proporción de respuestas 30 20 10 0 Tiempo 60 50 Período de dosificación 40 Proporción de respuestas 30 20 10 0 Tiempo Terapias antipsoriásicas actuales: Supresiva/Remitiva • Efecto de un tratamiento supresivo • Efecto de un tratamiento remitivo Según: Gottlieb AB. Product development for psoriasis: clinical challenges and opportunities. In: Roenigk HH Jr, Maibach HI, eds. Psoriasis. 3rd ed. New York:M Dekker; 1998: 421-433.

26. Duración de la remisión en las terapias de psoriasis Intervención terapéutica Duración de la remisión/brote Ditranol (Antralina) Corticosteroides tópicos Calcipotriol Tazaroteno UVB PUVA Acitretina (Etretina) Ciclosporina Metotrexato 3,9 a 6 meses Fluocinonido (crema): 55% con brotes en 12 semanas Dipropionato de betametasona (ungüento): 66% con brotes en 84 días; 80% con brotes durante 6 meses Período medio sin brotes 43,3 días 18% a 37% con brotes en 12 semanas 41% de brotes con 1 mes; 83% con brotes después de 6 meses 42% libre de brotes 1 año después del tratamiento Promedio de 8 semanas antes de observar cualquier signo de aumento de la psoriasis o aparición de lesiones nuevas Promedio de 6 semanas antes de volver a un PASI del 50% de los valores basales pretratamiento Tiempo medio hasta la aparición del brote: 10 semanas a 6 meses Fuente: Adapted with permission from: Koo J, Lebwohl M. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 51-59.

27. Terapias antipsoriásicas actuales —Aspectos positivos • Ensayos clínicos amplios que apoyan su eficacia en la psoriasis1 • Conocidas desde hace muchos años • Muchas se pueden combinar para mejorar los resultados (por ejemplo, fototerapia combinada con terapia esteroide tópica)1 • Nuevas fórmulas tópicas más aceptables cosméticamente para los pacientes Referencia: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. Health Technol Assess 2000; 4(40).

28. Terapias antipsoriásicas actuales —Limitaciones/ Toxicidad Sistémicas1 • Hipertensión • Toxicidad renal Ciclosporina Metotrexato • Hepatotoxicidad • Requiere biopsia hepática Retinoides • Hiperlipidemia • Anormalidades esqueléticas • Teratogénico PUVA/UVB • Carcinoma de células escamosas • Fotoenvejecimiento Tópicas2 • Calidad de vida del paciente; tiempo, suciedad, olor, irritación Referencias: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. A systematic review of treatments for severe psoriasis. Health Technol Assess 2000; 4(40). 2. Camisa C. Psoriasis: a clinical update on diagnosis and new therapies. Cleve Clin J Med 2000; 67:105-119.

29. Opinión del paciente sobre el tratamiento de la psoriasis En una encuesta de la Fundación Nacional de Psoriasis en 40.350 miembros (>17.000 respuestas) se ha encontrado que : 1 • Los pacientes subestimaban la gravedad de su enfermedad • Utilizaban una media de 26 minutos/día para tratamientos tópicos • Los pacientes con psoriasis grave no se mostraban satisfechos con el tratamiento • 78% frustrados debido a la falta de eficacia • 87% utilizaban tratamientos con agentes tópicos Referencia: 1. Krueger G, Koo J, Lebwohl M, Menter A, Stern RS, Rolstad T. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey. Arch Dermatol 2001; 137: 280-284.

30. Necesidades no satisfechas por los tratamientos de la psoriasis 1 Terapias actuales Necesidades no satisfechas • Rápida aparición del brote al finalizar el tratamiento Remisión duradera • Toxicidad hepática, renal y esquelética • Mayor riesgo de enfermedades malignas • Mayor riesgo de infección Ausencia de toxicidad sistémica Referencia: 1. Ellis CN, Krueger GG. Treatment of chronic plaque psoriasis by selective targeting of memory effector T lymphocytes. N Engl J Med 2001; 345: 248-255.

31. Características de un agente terapéutico apropiado • Seguridad • Eficaz en dosis con bajo riesgo de toxicidad sistémica, malignidad, o infección • Comodidad • Consumir poco tiempo en el tratamiento diario • Remisión de la enfermedad • Permitir intervalos de tiempo prolongados sin administrar el fármaco

32. Resumen – Terapias antipsoriásicas actuales • Los tratamientos tópicos y sistémicos actuales para la psoriasis son generalmente eficaces aunque tienen algunas limitaciones relacionadas con la comodidad y la toxicidad a largo plazo • En la psoriasis moderada a grave, la satisfacción del paciente con los tratamientos actuales es baja • Existe una necesidad no satisfecha de tratamientos que proporcionen remisiones duraderas y presenten baja toxicidad sistémica

33. Nuevos enfoques terapéuticos de la Psoriasis

34. Agentes biológicos para la psoriasis ¿Qué es un agente biológico? • “Es una proteína derivada de organismos vivos, sean humanos, animales, plantas o microorganismos. Los agentes biológicos se diseñan con el fin de imitar o inhibir las acciones promovidas por las proteínas naturales.”1,2 Tipos de agentes biológicos • Proteínas recombinantes • Anticuerpos monoclonales • Proteínas de fusión • Proteínas marcadas con toxinas Referencias: 1. FDA, Center for Biologics Evaluation and Research (CBER).Rockvill, Maryland USA. Frequently asked questions www.fda.gov/cber/faq.htm. 2. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB Saunders&Co; 2001: 928-942.

35. Nuevos enfoques terapéuticos para la psoriasis Terapias biológicas • Derivan de la mejor comprensión de la base inmunológica de la psoriasis y los avances generales en las disciplinas científicas • Diseñadas para reducir o eliminar los efectos patogénicos de los linfocitos T1 • Terapias en desarrollo que remiten o suprimen la enfermedad, dependiendo de su modo de acción Referencia: 1. Kirby B, Griffiths CEM. Psoriasis: the future. Br J Dermatol 2001; 144(suppl 58): 37-43.

36. Estrategias de los tratamientos biológicos • Actualmente se investigan cuatro estrategias de tratamiento básicas en psoriasis:1 • Incidir sobre los linfocitos T patogénicos y reducirlos • Inducir la desviación inmune • Inhibir la activación de los linfocitos T • Inhibir citoquinas Referencia: 1. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB Saunders&Co; 2001: 928-942.

37. Estrategias de los tratamientos biológicos1 Referencia: 1. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB Saunders&Co; 2001: 928-942.

38. Estrategias de los tratamientos biológicos1 Referencia: 1. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB Saunders&Co; 2001: 928-942.

39. Estrategias de los tratamientos biológicos1 Referencia: 1. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB Saunders&Co; 2001: 928-942.

40. Estrategias de los tratamientos biológicos1 Referencia: 1. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB Saunders&Co; 2001: 928-942.

41. Resumen – Nuevos enfoques terapéuticos • Se necesitan terapias bien toleradas que ofrezcan una remisión duradera de la enfermedad sin riesgos de efectos tóxicos sistémicos1 • Mediante una intervención más selectiva sobre la causa subyacente de la enfermedad, las terapias biológicas emergentes pueden establecer un nuevo estándar en el tratamiento de la psoriasis2 • Las estrategias terapéuticas biológicas en desarrollo incluyen: • Incidir sobre los linfocitos T patogénicos • Inducir la desviación inmune • Inhibir la activación de los linfocitos T • Inhibir citoquinas Referencias: 1. Ellis CN, Krueger GG. Treatment of chronic plaque psoriasis by selective targeting of memory effector T lymphocytes. N Engl J Med 2001; 345: 248-255. 2. Kirby B, Griffiths CEM. Psoriasis: the future. Br J Dermatol 2001; 144(suppl 58): 37-43.