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INDICATIONS DE DIAGNOSTIC PRENATAL AVANT JANVIER 2010

LE DEPISTAGE DE LA TRISOMIE 21 DU 1 ER TRIMESTRE 1 ER BILAN DEPUIS LA REFORME DE 2010 PROFESSEUR SAURA. INDICATIONS DE DIAGNOSTIC PRENATAL AVANT JANVIER 2010. Age maternel: supérieur à 38 ans Anomalies échographiques: Du 1 er trimestre Du 2 ou 3 ème trimestre

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INDICATIONS DE DIAGNOSTIC PRENATAL AVANT JANVIER 2010

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  1. LE DEPISTAGE DE LA TRISOMIE 21 DU 1ER TRIMESTRE 1ER BILAN DEPUIS LA REFORME DE 2010PROFESSEUR SAURA

  2. INDICATIONS DE DIAGNOSTIC PRENATAL AVANT JANVIER 2010 • Age maternel: supérieur à 38 ans • Anomalies échographiques: • Du 1er trimestre • Du 2 ou 3ème trimestre • Les FSM (HT21) du 2ème trimestre • Antécédents de trisomie 21 • Translocation parentale

  3. Depuis janvier 2010 dépistage en mode chronologique et dégradé (HAS) • 1/ Dépistage combiné du 1er trimestre • 2/ Anomalie échographique du 1er trimestre: clarté nucale >3,5mm • 3/ Facteurs sériques du 2ème tri: HT21 • Avec ou sans nuque intégrée • 4/ Age maternel

  4. Indications inchangées • Anomalies échographiques du 2ème et 3ème trimestres • Antécédents d’enfants avec remaniements chromosomiques • Parents porteurs d’un remaniement chromosomique équilibré • Diagnostic prénatal pour indication génique

  5. Volontés de l’HAS avec le diagnostic combiné du 1er trimestre: • 1/ Réduire le nombre de dpn • 2/ Maintenir, voire augmenter l’efficacité du dpn • 3/ Faire du dpn du 1er trimestre • Diminuer l’attente et l’angoisse des patientes • Avoir un résultat fiable et rapide avant 14SA

  6. Premiers constats:

  7. 1/Réduction du nombre de dpn1 • Oui • On est en France, passé de: • 10% avant 2010: 80000 dpn • à 3,5% depuis à 28000 environ • Moins de dpn = moins de fausse-couches

  8. 2/Maintenir l’efficacité du dpn • Oui • Avec 3,5% de dpn; on dépiste environ 90% des fœtus trisomiques • Mais 10% des trisomies 21 ne sont toujours pas dépistés • Taux de natalité de trisomie 21 augmenté? • Probable redistribution des patientes chez lesquelles le diagnostic a été fait ou non : meilleur dépistage chez les femmes jeunes et moins bon chez les plus de 38 ans?

  9. 3/ choriocentèse après dépistage du 1er trimestre • NON réalisée en général • Soit la plupart des centres préfèrent l’amniocentèse à la choriocentèse • Pour un important labo parisien: 80 % des patientes ont eu une amniocentèse et non une choriocentèse.

  10. Constat: • En 2007: • 93% du prénatal réalisé en France était réalisé par amniocentèse • 75% par choriocentèse au CHU de BX • Actuellement on en fait environ 95% • La choriocentèse est plus difficile à réaliser mais est un outil formidable

  11. La choriocentèse est un outil formidable: • mais qui nécessite: • un opérateur très expérimenté +++++++ • Donc de bons prélèvements • Une confiance réciproque entre l’opérateur et le biologiste +++++ • Ce qui explique que l’amniocentèse est encore, préférée par la plupart des opérateurs ( et des labo)

  12. Comment peut on expliquer cette différence dans la pratique du dpn en France ? • 7% en France versus plus de 70% à Bordeaux • Pourquoi aussi peu de choriocentèses en France ? Une méthode pour être utilisée doit être, pour l’équipe qui la pratique : • Facile à réaliser • Fiable • Reproductible • Permettre d’obtenir rapidement un résultat • Reconnue par la communauté médicale • Et pas trop chronophage

  13. Pour cela, 2 impératifs: • 1/ avoir des villosités: • En quantité suffisante ++++ • Sans caillots • Sans trop de caduque • 2/ posséder une bonne technique de cytogénétique: • Fiable: pas le direct, • Culture rapide: 7, 8 jours • Pas de contaminations maternelles importantes • Echecs de culture rarissimes

  14. Pourquoi les cytogénéticiens ne souhaitent pas trop utiliser les choriocentèses? • 1/ les prélèvements qu’ils reçoivent sont: • Petits • Souillés: difficiles à nettoyer • 2/ les préleveurs veulent un résultat rapide • Direct pratiqué: • De bons résultats en général, • mais: • Des anomalies chromosomiques difficiles à interpréter • Pas de décision prise ++++ • Attendre la culture, souvent longue • Dans le doute: amniocentèse de contrôle demandé

  15. Donc les cytogénéticiens: • Préfèrent l’amniocentèse • Avec l’utilisation de la FISH • Cela semble plus efficace et moins consommateur de temps technique • Et plus rassurant • Mais l’HAS recommande le test combiné du 1er trimestre pour avoir un résultat rapide(sans l’écrire) • Ce qui angoisse beaucoup d’équipes

  16. Au CHU de Bordeaux: • On est ravi de ces nouvelles mesures • Nous pratiquons la choriocentèse depuis 1984 • Plus de 27000 diagnostics réalisés • Environ 95% de choriocentèses depuis 1 an ( 70% avant )

  17. Particularités bordelaises (1): • Unité de lieux: • Pour la consultation • Pour les prélèvements • Pour les analyses • Toutes les patientes sont vues en consultation par un même praticien (généticien) • Ce même praticien: • Pose l’indication du prénatal • Choisi la méthode: chorio, amnio ou autre

  18. Particularités bordelaise (2) • Ce même praticien contrôle en extemporané les villosités prélevées • Seuls les praticiens habilités peuvent prélever: • Une dizaine pour 27000 trophos • Concertation, depuis 27 ans, avec les préleveurs, sans qu’il y ait de « malentendu ». • En cas de problème: on discute ensemble • Les échecs de prélèvements et de cultures sont rarissimes • CES CONDITIONS D’EXERCICE SONT UN AVANTAGE CERTAIN, mais non rédhibitoire

  19. Particularités bordelaises(3) • Prélèvements: • De 1984 à 1988: voie transcervicale • Mais 4% de FCS • Depuis 1988 voie transabdominale exclusive • Essai en 1989 en transamniotique, pour les placentas strictement postérieur avant 14SA: procédure vite abandonnée: 8% de FCS • Tous les prélèvements sont réalisés à partir de 12 SA, à 13 SA essentiellement et jusqu’au terme

  20. Particularités bordelaises (4) • Analyse cytogénétique: • De 1984 à 1995: direct seul • 1 faux négatif de trisomie sur 5000 diagnostics • 1% de contrôle par amniocentèse • De 1995 à 1998: direct et culture • Depuis 1998 à 2005 culture seule • Depuis 2005: pour les clartés nucales: FISH • Sur l’axe mésenchymateux • Après digestion enzymatique des villosités (même traitement que pour la culture ) • Depuis janvier 2010: FISH sur l’axe mésenchymateux pour les patientes avec un test combiné à risque • Permet d’avoir le résultat avant 14 SA • IMG par curetage si anomalie ++++

  21. Particularités bordelaises (5) • Adaptation des prélèvements aux techniques cytogénétiques: • Si technique directe: très peu de prélèvement nécessaire: quelques milligrammes • Pour la culture: des quantités supérieures à 20 mg sont nécessaires pour avoir des temps de culture courts: inférieurs à 8 jours • Ceci à fait l’objet de nombreux travaux de recherche depuis 1986 :

  22. Que faire pour faire aimer les choriocentèses?: • Améliorer la qualité et surtout la quantité des prélèvements ++++: • Cela sera difficile • La plupart des préleveurs considèrent que leurs quantités sont suffisantes et que les cytogénéticiens sont de mauvaise volonté d’où le MALENTENDU. • J’ai eu de nombreuses discussions au Club de Médecine fœtale. • Certains obstétriciens considèrent que la technique bordelaise n’est pas reproductible

  23. Que faire pour améliorer la quantité de matériel? • La quantité de villosité est difficilement évaluable • La pesée est difficile • La comparaison avec un objet usuel peut être utile: • Pointe d’une allumette ( environ 10mg) • Petit pois (supérieur à 50mg voire plus ) • Le temps de culture me semble intéressant • Inférieur à 8 jours: bon prélèvement: >>>à 20 mg • Entre 9 et 12 jours: prélèvement moyen: 15 mg • Supérieur à 12 jours: prélèvement insuffisant:< 10mg

  24. Améliorer la quantité et la qualité des prélèvements • Facilitera le tri • Diminuera le temps de culture et les échecs • Et permettra d’utiliser la FISH sur l’axe mésenchymateux • Et permettra aux CYTOGENETICIENS DE REPRENDRE CONFIANCE et de dire que ….

  25. Constat • Délai du rendu de la recherche des principales aneuploïdies (très fiable): • 1 à 2 jours par FISH sur axe mésenchymateux • IMG sur la base de ce résultat • Tous les résultats ont été contrôlés par culture: • Aucun faux négatif • Aucun faux positif • Aucune difficulté d’interprétation; donc aucune amniocentèse de contrôle

  26. Autre particularité bordelaise • La FISH: permet d’avoir un résultat très fiable en 1 à 2 jours • Très utilisée en amniocentèse mais: • Est prise en charge en cas d’anomalie échographique, seulement. • Nous la proposons pour les choriocentèses du 1er trimestre ( procédure mise au point au CHU de Bx): • Pour les CN>à 3,5 mm (prise en charge par la CPAM) • Mais aussi: • Pour les CN > 95 percentile (sans les FSM) • Pour tous les TESTS COMBINES ANORMAUX

  27. Lorsque le test combiné est anormal et ou une CN augmentée à 13SA • Il est incorrect de faire attendre la patiente pour • une amniocentèse à 16 sa • Un résultat du caryotype à 18 SA • Soit une angoisse de 5 semaines • Alors que le résultat aurait été possible en 1 ou 2 jours par la FISH après choriocentèse. Ce que nous faisons depuis 8 ans pour les CN et depuis 2010 pour les tests combinés anormaux. • En cas d’anomalie chromosomique: • Avant 14SA une IMG par aspiration peut être réalisée • Après 14SA; elle sera médicamenteuse • La loi impose une obligation de moyen: est-elle respectée par ceux qui pratiquent l’amniocentèse pour un test combiné anormal?

  28. Résultats au CHU de Bx • Depuis le 1 janvier 2010 à fin juin 2011 • Nous avons réalisé 425 dpn du « 1er trimestre »

  29. les indications: • 1/ Officielles: • a/ Dépistage combiné avec CN< à 3,5mm: • b/ CN > à 3,5mm: • 2/ « du chu de BX »: • a/ CN > au 95ème percentile (sans réaliser les FSM du 1er trimestre) • 2,2 mm pour une LCC de 45 mm • 2,7 mm pour une LCC de 84 mm • b/ FSM atypiques: • PAPP A et HCG < 0,2 MOM • HCG > 4 MOM

  30. commentaires • Pour les CN > 95 per sans FSM: • Risque réel augmenté • En 2010: délai d’obtention des FSM retarde la réalisation du dpn Et un certain nombre d’échographistes n’avaient pas leur numéro d’accréditation • Pour les HCG atypiques: expérience du 2ème trimestre

  31. Constat: (mémoire du DIU de médecine fœtale du Pr VILLE réalisé par Mélanie Leroux) • Terme de l’echographie: • Médiane:12SA +4 • Écarts: de 11SA à 13SA +5 • Délai du rendu du test combiné: • Médiane: 4 jours • Écarts: 0 à 15 jours

  32. Terme de la choriocentèse: • Médiane: 14 SA +3 • Écarts: de 12 SA+3 à 16 SA +4 • Délai : entre dépistage et la choriocentèse: • Médiane: 15 jours • Ecarts: de 7 à 29 jours • CE QUI EST BEAUCOUP TROP LONG ++++ (contraire aux souhaits de l’HAS)

  33. 69,7% 67,7% 71,0% 07 à 12/2011 01 à 12/2012 01 à 08/2013 (n = 109) (n = 195) (n = 145) Mois/Année (nombre de patientes)

  34. Anomalies chromosomiques pour les  indications officielles • Pour le dépistage par test combiné > 1/250: 203 cas • Anomalies chromosomiques sévères:15 ( 7,5%) • Dont 15 trisomies 21 (7,5%) • Pour les CN > 3,5 mm: • Anomalies sévères: 44 (43,6%) • Dont 30 trisomie 21 (29,7%)

  35. Anomalies chromosomiques pour les « indications du chu de BX » • CN > 95ème p( mais < 3,5mm) sans les FSM: 84 cas • Anomalies chromosomiques sévères: 11 (13,1%) • Dont 9 Trisomies 21(10,8%) • FSM atypiques: 31 • Anomalies chromosomiques sévères: 2 (tri 18 et anneau 8) (6,4%) • Trisomie 21: 0

  36. Constats: • Dépistage du 1er très efficace: • Important taux d’anomalies sévères • Le test combiné minore le risque réel de trisomie 21: • Risque théorique ou attendu: la médiane est de 1/135 • Anomalies observées:1/11 (6,7%) • Pour l’HT21: le taux théorique et les anomalies observées est <1%

  37. Attention danger: • Test combiné est très efficace mais minore le risque réel: attention au taux compris entre 1/250 et 1/500 • Pour Y Ville; les trisomies 21 non diagnostiquées sont dans le groupe des patientes dont le risque est entre 1/250 et 1/1000 • Que faire? Génétic scan? Dpn?

  38. Un cas clinique • Patiente médecin généraliste,37 ans • Symptomes; s’auto prescrit sérologie CMV • Patiente CMV + • Test combiné à 1/350 • Souhaite une IMG à 15SA: non recevable • Génétic scan avec un référent: RAS • A 22 SA: amnio pour CMV et caryotype • Echo avec un référent :RAS • Trisomie 21 et IMG à 26SA

  39. Influences des 4 paramètres pris en compte pour le calcul de risque 1:Age maternel 2:CN 3:PAPPA 4:HCG Risque de trisomie augmenté 95%percentile HCG: MOM 50éme percentile AGE CN: MOM Risque de trisomie diminué 5éme percentile PAPP-A: MOM 1/ Risque combiné

  40. Test combine « limite » chez une jeune femme: danger! PAPP-A:0,1 MOM HCG: 3 MOM Risque de trisomie augmenté 95%percentile 50éme percentile CN: 0,8 MOM AGE:23 Risque de trisomie diminué 5éme percentile 1/300 enfant né trisomique Risque combiné

  41. FSM très atypiques: DANGER!Non interprétable PAPP-A:0,1 MOM Risque de trisomie augmenté 95%percentile 50éme percentile CN: 0,9MOM AGE:28 Risque de trisomie diminué 5éme percentile HCG:0,2 MOM Risque combiné 1/3200 trisomie 18

  42. Patiente de 36 ans 1er FIV: taux: 1/276 HCG: 3 MOM Risque de trisomie augmenté 95%percentile AGE36 PAPP-A: 0,6 MOM CN:1 MOM 50éme percentile Risque de trisomie diminué 5éme percentile 1/276 TRISOMIE 21 Risque combiné

  43. Améliorations « faciles » à apporter • 1/ Echo T1 à faire entre 11 et 12SA • 2/ FSM à faire le plus rapidement possible parce que plus fiables • 3/Raccourcir le délai d’obtention du test combiné • 4/ Réaliser la choriocentèse le plus rapidement possible

  44. Recommandations précautions, réflexions • 1/ Ne pas donner de résultat, ou signaler les tests avec PAPPA et HCG atypiques • 2/ Le test combiné minore les risques, le risque réel est plus important • 3/ De même un taux combiné avec un risque élevé, chez une femme jeune, ayant un fœtus à CN normale, prudence

  45. 1er CONCLUSION • LES TEST COMBINE EST UN PROGRES AVEC UNE TRES BONNE VALEUR PREDICTIVE POSITIVE • DONT LES SEUILS DEVRAIENT ETRE REVISES • APPRENDRE A BIEN MAITRISER L’INTERPRETATION DES FSM DU 1er TRIMESTRE • DIMINUER LE DELAI ENTRE LE TC ET LA CHORIOCENTESE • AUGMENTER LE TAUX DE CHORIOCENTESES • PRENDRE EN CHARGE LA FISH POUR LE TC

  46. MAIS; la mise en place prochaine du DPNI • Dépistage des principales trisomies à partir de l’ADN fœtal dans le sang maternel • Chez les couples à risque: test combiné anormal • Dans les conditions actuelles du dpn en France • Délai pour obtenir le résultat du TC • Délai pour obtenir le résultat du DPNI • Permettra d’obtenir le caryotype fœtal vers la 18eme SA ou même après

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