LE DIAGNOSTIC PRENATAL

1. Emmanuelle GIRODON-BOULANDET Service de Biochimie Génétique – UF de Génétique Hôpital Henri Mondor LE DIAGNOSTIC PRENATAL - Historique - Diagnostic  Dépistage - Objectifs - Indications - Encadrement juridique - Méthodes - Difficultés REGLEMENTATION SUR LA PRESCRIPTION DES EXAMENS DE GENETIQUE

2. LE DIAGNOSTIC PRENATAL - Introduction - « pratiques ayant pour but de détecter chez l’enfant à naître une affection d’une particulière gravité » • Apprécier l’état de santé du fœtus par des moyens autres que le seul examen clinique de la femme enceinte. • Historique Répondre à la détresse des couples qui avaient mis au monde un enfant atteint d’une affection grave et qui apprenaient que le risque d’avoir un autre enfant atteint était élevé. Auparavant, rôle des généticiens : information probabiliste et soutien psychologique. • - 1970 - Caryotype fœtal à partir de liquide amniotique • 1980 - Biochimie, hématologie • - Prélèvement de sang fœtal  diagnostic d’hémoglobinopathie • - Biologie moléculaire • 1980 - Echographie  dépistage • 1982 - Biopsie de trophoblaste

3. Poser un diagnostic • - Quasi-certitude • Méthodes +/(-) invasives en fonction • du bénéfice attendu • Identifier une situation à risque • - Résultat probabiliste • Méthodes non invasives uniquement Couples sans risque particulier a priori • Couples à risque élevé identifié : • Histoire familiale • Résultat anormal d’un test de dépistage • en cours de grossesse Demande venant du couple Pas de demande Pas d’expérience de la maladie dépistée Pb de l’information appropriée à délivrer +++ Expérience de la maladie LE DIAGNOSTIC PRENATAL - Introduction - « pratiques ayant pour but de détecter chez l’enfant à naître une affection d’une particulière gravité » • Diagnostic • Dépistage • Sérologie de maladies infectieuses • Échographie : malformation ? • Marqueurs sériques : anomalie chromosomique ?

4. LE DIAGNOSTIC PRENATAL - Introduction - « pratiques ayant pour but de détecter chez l’enfant à naître une affection d’une particulière gravité » • Diagnostic • Dépistage ECHOGRAPHIE • Diagnostic immédiat et inattendu • d’une maladie grave • Demande quand risque connu élevé • mais pas d’autre méthode de certitude • Échographie spécialisée de 2è intention • après écho de dépistage • - Dépistage des malformations (2è,3è trimestres) • Dépistage des anomalies chromosomiques • (+1er trimestre) • Objectifs multiples : • Rsgnts obstétricaux : âge gestationnel, nb fœtus, croissance, localisation placentaire • Impact psychologique : 1er contact des parents avec l’enfant à naître

5. Médecine de masse fondée sur des stratégies de dépistage INFORMATION DES COUPLES  ENJEU +++ LE DIAGNOSTIC PRENATAL - Introduction - « pratiques ayant pour but de détecter chez l’enfant à naître une affection d’une particulière gravité » • Diagnostic • Dépistage Depuis 30 ans : Médecine prénatale relativement confidentielle

6. LE DIAGNOSTIC PRENATAL - OBJECTIFS - « pratiques ayant pour but de détecter chez l’enfant à naître une affection d’une particulière gravité » 1 – Informer les couples du risque d’anomalie grave pour l’enfant à naître et de la nature prévisible de l’anomalie. 2 – Réduire le niveau d’anxiété des couples à risque en leur offrant la possibilité d’exclure la présence d’une anomalie sévère. 3 – Donner la possibilité aux couples de recourir à l’IMG. 4 – Assurer une prise en charge optimale de la grossesse, de la naissance et de l’enfant à naître, grâce à un diagnostic précoce.

7. LE DIAGNOSTIC PRENATAL - Conséquences obstétricales et pédiatriques - • IMG • • Prise en charge péri et néonatale des pathologies curables • cardiopathies • hernies diaphragmatiques • défauts de la paroi abdominale : omphalocèle, laparoschisis • valves de l’urètre • • Prise en charge des pathologies ne nécessitant pas de traitement urgent • pyélectasies • inversions, translocations, dysgonosomies • • Traitement in utero • pathologie Rhésus : ETIU sang Rh- • toxoplasmose, CMV • compressions thoraciques et obstructions urinaires : dérivation percutanée in utero • chirurgie fœtale • hyperplasie congénitale des surrénales

8. dépistage en population générale +++ LE DIAGNOSTIC PRENATAL - INDICATIONS - « pratiques ayant pour but de détecter chez l’enfant à naître une affection d’une particulière gravité » • Diagnostic des anomalies chromosomiques • - Femme âge > 38 ans • - ATCD d’enfant avec une maladie chromosomique • - Parent porteur d’une anomalie chromosomique • - Marqueurs sériques indiquant un risque > 1/250 • - Clarté nucale  Risque combiné • Exploration d’une anomalie morphologique à l’échographie du 2è ou du 3è trimestre • - Anomalie chromosomique (T21 +++) • - Pathologie infectieuse • Anomalie génétique • Apprécier la fonction d’un organe (urine fœtale pour fonction rénale) • Dépistage et diagnostic des fœtopathies infectieuses • - Rubéole - Varicelle • - Toxoplasmose - Parvovirus • - CMV • Maladie génétique dans les familles à risque élevé (antécédent familial) •  Dépistage en cascade

9. LE DIAGNOSTIC PRENATAL - Prévalence des maladies - • • Prévalence des maladies génétiques • 5000 phénotypes mendeliens, 2 à 3 nouveaux décrits / semaine • 1/100 nouveau-nés atteint d’une maladie mendelienne • 10% des maladies s’expriment chez l’adulte • 25% létales dans l’enfance • 33% létales chez l’adulte jeune • 4% des morts fœtales tardives et des mort-nés • En Europe, 5 maladies ont une incidence > 1/10 000 naissances : • Mucoviscidose • Thalassémies • Déficit en a1-antitrypsine • Phénylcétonurie • Hémochromatose • • Prévalence des anomalies chromosomiques • 10-40% des conceptions (DPI ; calculs théorique) • 60% des fausses couches spontanées • 7% mortinatalité • 0,62% nouveau-nés (86% nombre ; 14% structure)  4% des naissances vivantes 500 000 naissances en Europe • • Prévalence des malformations congénitales • 2% des nouveau-nés vivants • 20% des mort-nés • 20-30% des causes de mortalité infantile • fréquence variable selon les pays (spina bifida au RU, polydactylie en Afrique) • excès de malformations en cas de grossesse multiple • étiologies multiples : agents infectieux, physiques, toxiques : 5-10% • cause génétique : 20-30%

10. LE DIAGNOSTIC PRENATAL - ENCADREMENT JURIDIQUE - • Diagnostic prénatal, loi de Bioéthique 94-654, révisée 2004-800, décret 2006-1661 « Le diagnostic prénatal s’entend des pratiques ayant pour but de détecter chez l’enfant à naître une affection d’une particulière gravité. Il doit être précédé d’une consultation médicale adaptée à l’affection recherchée. » Recueil du consentement écrit, selon modèle défini. « Les analyses … ne peuvent être pratiquées … que dans des établissements publics de santé et des laboratoires d’analyses de biologie médicale autorisés… » Autorisations et agréments des praticiens délivrés pour 5 ans. • • Interruption de grossesse pour motif médical, lois 75-71, 94-654, 2001-588 • « … envisagée au motif qu’il existe une forte probabilité que l’enfant à naître soit atteint d’une affection d’une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic. » • possible à tout stade de la grossesse • l’indication médicale doit être attestée par deux médecins après examen et discussion, qui doivent être membres d’une équipe multidisciplinaire de diagnostic prénatal. • • Centres multidisciplinaires de DPN, loi 94-654, révisée 2004-800, décret 2006-1661 • Autorisation délivrée par l’Agence de la biomédecine • Missions : attestation pour IMG ; attestation pour DPI • Autres : - accès à l’ensemble des activités de DPN ; pôle de compétences cliniques et biologiques • avis et conseils sur le diagnostic, le pronostic et le traitement de l’enfant à naître • formations pratiques et théoriques

11. METHODES DE DIAGNOSTIC PRENATAL Echographie 12, 22, 32 SA dépistage  référence 3 M / an60% des IMG se font après dépistage échographique d’une anomalie Amniocentèse à partir de caryotype, ADN, enzymes, agents infectieux 16-17 SA Prélèvement de à partir de caryotype, ADN, enzymes villosités choriales 12 SA indications rares : Prélèvement de à partir de dosage de facteurs de coagulation sang fœtal 18 SA diagnostic de déficit immunitaire caryotype Prélèvements tissulaires 2è, 3è trimestres génodermatoses, myopathie, patho. hépatique Sang maternel : ADN libre/cell. fœtales 10-11SA détermination du sexe fœtal

12. Aspiration du prélèvement Contrôle échographique Trophoblaste Utérus Fœtus Prélèvement de villosités choriales Choriocentèse Biopsie de trophoblaste

13. Prélèvement de villosités choriales

14. Données chiffrées 2003 93 000 2 100 4650 15 000 6 48 575 000 (20 000–5%) CMV / Toxo Tube neural++ Incompatibilité foeto-maternelle LE DIAGNOSTIC PRENATAL Agréments Cytogénétique Génétique moléculaire Maladies infectieuses Biochimie Hématologie Immunologie + Marqueurs sériques

15. … Aux maladies géniques… • Mutation à l’échelle d’un gène : • mutation ponctuelle  1 pb • délétion partielle ou totale  1 Mb Outils de génétique moléculaire Des maladies chromosomiques… • Mutation à l’échelle d’un chromosome : • anomalie de nombre : trisomie 21 • translocation, inversion, duplication Outils de cytogénétique : caryotype  Cytogénétique moléculaire

16. DONNEES POUR QUELQUES MALADIES HEREDITAIRES Incidence 1/4300 1/5000 1/6000 1/1500 en IDF 1/3500 ♂ 1/4000 ♂, 1/7000 ♀ 1/5000 ♂(HA) 1/20 000 Nb naissances/an (180) 160 130 115 160 80 40 Nb DPN/an 240 60 130 190 130 80 40 5 Mucoviscidose Myotonie de Steinert Amyotrophie spinale infantile Hémoglobinopathies Myopathie de Duchenne Syndrome de l’X-fragile Hémophilies Maladie de Huntington

17. DIAGNOSTIC PRENATAL DE MALADIES GENETIQUES • Risque connu ++ : VC >> LA • DPN programmé • Étude moléculaire familiale :INDISPENSABLE +++ au mieux avant la grossesse • Rendu de résultat : 10 jours • Signe d’appel pendant la grossesse Contexte d’urgence LA +++ (sang fœtal) • Motifs identiques aux DPN sur risque connu identifié • Jusqu’où aller dans la recherche étiologique et dans la recherche de mutations d’un gène ? • Importance du conseil génétique +++ • Rendu de résultat : qq jours à qq semaines ! Exemples : - cardiopathie fœtale / syndrome de Di George - immobilisme fœtal / myotonie de Steinert - hydramnios / syndrome de Willi-Prader - masse intestinale hyperéchogène / mucoviscidose - omphalocèle / syndrome de Wiedmann-Beckwith - fémur court / achondroplasie - inter-sexualité / hyperplasie congénitale des surrénale

18. DIAGNOSTIC PRENATAL DE MALADIES GENETIQUES Aspiration du prélèvement Contrôle échographique Trophoblaste Utérus Fétus Choriocentèse Extraction d ’ADN Analyse génétique 10 Millions de cellules Env. 20 µg d ’ADN Rendu des résultats : une semaine… à quelques semaines

19. INDICATIONS DE LA BIOCHIMIE PRENATALE  marqueurs sériques maternels • Dosage d’enzymes ou de substrats:LA ou VC • Diagnostic des maladies métaboliques • Dosage de l’a-fœtoprotéine (aFP) :LA • Syndrome néphrotique - ATCD familial • - anomalies écho du placenta ou des reins fœtaux • a-fœtoprotéine élevée chez la mère + écho normale : anomalie tube neural ? • Électrophorèse des cholinestérases :LA • Défaut de fermeture du tube neural : Spécificité acétyl-cholinestérase = 99% • Facteurs de risque : • - médicaments inhibiteurs du métabolisme des folates (dépakine) • - ATCD familiaux • - aFP sérique maternelle élevée • Autres malformations ? • Enzymes digestives (PAL, GGTP, LAP) : LA • Mucoviscidose • Grossesses gémellaires : contrôle de prélèvement

20. Syndrome de Shah-Waardenburg Hirschsprung (mégacolon) surdité anomalies de pigmentation atteinte neurologique ? DIFFICULTES DU DIAGNOSTIC PRENATAL (1) • Diagnostic • Diagnostic incertain : syndrome polymalformatif, retard mental, mucoviscidose • Pas de cas index étudié (décédé) • Hétérogénéité génétique : maladies neuro-musculaires, dermatoses bulleuses, retard mental • Expression variable : neurofibromatoses, maladie de Hirschsprung, drépanocytose

21. mucoviscidose F508del F508del F508del R117H DPN DPN ? DIFFICULTES DU DIAGNOSTIC PRENATAL (1) • Diagnostic • Diagnostic incertain : syndrome polymalformatif, retard mental, mucoviscidose • Pas de cas index étudié (décédé) • Hétérogénéité génétique : maladies neuro-musculaires, dermatoses bulleuses, • retard mental • Expression variable : neurofibromatoses, maladie de Hirschsprung, drépanocytose • Phénocopies - Mutations pathogènes ?

22. ? DIFFICULTES DU DIAGNOSTIC PRENATAL (1) • Diagnostic • Diagnostic incertain : syndrome polymalformatif, retard mental, mucoviscidose • Pas de cas index étudié (décédé) • Hétérogénéité génétique : maladies neuro-musculaires, dermatoses bulleuses, • retard mental • Expression variable : neurofibromatoses, maladie de Hirschsprung, drépanocytose • Phénocopies • Mutations peu pathogènes • Éthiques - Expression tardive, variable : Huntington, Marfan, … - Prise en charge possible : drépanocytose, hémophilie - Néomutation : risque du prélèvement >> risque de récurrence

23. - Risque de récurrence ? DIFFICULTES DU DIAGNOSTIC PRENATAL (1) • Diagnostic • Diagnostic incertain : syndrome polymalformatif, retard mental, mucoviscidose • Pas de cas index étudié (décédé) • Hétérogénéité génétique : maladies neuro-musculaires, dermatoses bulleuses, • retard mental • Expression variable : neurofibromatoses, maladie de Hirschsprung, drépanocytose • Phénocopies • Mutations peu pathogènes • Éthiques • - Expression tardive, variable : Huntington, Marfan, … • - Prise en charge possible : drépanocytose, hémophilie • - Néomutation : risque du prélèvement >> risque de récurrence • Mode de transmission

24. ? DIFFICULTES DU DIAGNOSTIC PRENATAL (1) • Diagnostic • Diagnostic incertain : syndrome polymalformatif, retard mental, mucoviscidose • Pas de cas index étudié (décédé) • Hétérogénéité génétique : maladies neuro-musculaires, dermatoses bulleuses, • retard mental • Expression variable : neurofibromatoses, maladie de Hirschsprung, drépanocytose • Phénocopies • Mutations peu pathogènes • Éthiques • - Expression tardive, variable : Huntington, Marfan, … • - Prise en charge possible : drépanocytose, hémophilie • - Néomutation : risque du prélèvement >> risque de récurrence • Mode de transmission - Risque de récurrence ? - Syndrome de l’X-fragile : 60% des filles avec mutation complète présentent un retard mental

25. DIFFICULTES DU DIAGNOSTIC PRENATAL (2) • Accès au diagnostic (direct) • Hémophilie A • Polykystose rénale autosomique dominante • Nombreuses maladies génétiques  diagnostic indirect

26. possible : • imagerie • caryotype • biochimie (aFP) non risque empirique oui non gène localisé ? oui principes mendeliens non approche indirecte gène séquencé ? oui approche directe / méthodes de balayage non mutations causales connues ? oui approche directe / recherche spécifique de mutations DU PHENOTYPE AU DIAGNOSTIC PRENATAL phénotype tableau clinique +/- biologique Conseil génétique : risque de récurrence Diagnostic prénatal Diagnostic clinique transmission mendelienne ?

27. DIFFICULTES DU DIAGNOSTIC PRENATAL (2) • Accès au diagnostic (direct > indirect) • Hémophilie A • Polykystose rénale autosomique dominante • Nombreuses maladies génétiques  diagnostic indirect • Contexte obstétrical • présentation difficile pour prélèvement de VC • grossesse à risque • risque infectieux (HIV) • Techniques • erreur échantillon, fausse paternité • contamination par des cellules maternelles  Étude de marqueurs microsatellites

28. Mère Sain Erreur échantillon, Fausse paternité ? Père Foetus m p m p Étude de marqueurs microsatellites

29. Étude de marqueurs microsatellites Aspect des VC inhabituel Mère Père Vrai hétérozygote ou Contamination maternelle ? Fœtus  tissu maternel exclusif

30. DIFFICULTES DU DIAGNOSTIC PRENATAL (2) • Accès au diagnostic (direct > indirect) • Hémophilie A • Polykystose rénale autosomique dominante • Nombreuses maladies génétiques  diagnostic indirect • Contexte obstétrical • présentation difficile pour prélèvement de VC • grossesse à risque • risque infectieux (HIV) • Techniques • erreur échantillon, fausse paternité • contamination par des cellules maternelles  Étude de marqueurs microsatellites • échec d’analyse  cultures • bilan enzymatique du LA non concluant • recherche de délétions géniques : techniques accessibles depuis peu •  choix délicat pour le diagnostic prénatal

31. DIFFICULTES DU DIAGNOSTIC PRENATAL (2) • Accès au diagnostic (direct > indirect) • Hémophilie A • Polykystose rénale autosomique dominante • Nombreuses maladies génétiques  diagnostic indirect • Contexte obstétrical • présentation difficile pour prélèvement de VC • grossesse à risque • risque infectieux (HIV) • Techniques • erreur échantillon, fausse paternité • contamination par des cellules maternelles • échec d’analyse  cultures • bilan non concluant enzymatique du LA • recherche de délétions géniques : techniques accessibles depuis peu •  choix délicat pour le diagnostic prénatal  Étude de marqueurs microsatellites • Identification d’anomalies non recherchées • caryotype : aneuploïdie des gonosomes, translocation « équilibrée », mosaïcisme • identification de mutation à effet modéré ou inconnu • ex : DPN de mucoviscidose sur anomalie digestive fœtale

32. Naissance normale 65.5% Anomalie chromosomique sévère 3.5% T21 : 2.5%, T18, triploïdie, X0, T mosaïque Malformation digestive 2.9% Cardiaque, cérébrale, squelettique, rénale, multi-viscérale Autres malformations 4% Mucoviscidose 3% Infection virale 2.8% CMV : 2.2% - parvovirus : 0.6% MFIU inexpliquée 1.9% Toxémie 1.2% IMG 10.3% RCIU 4.1% MFIU 4.5% Prématurité 6.2% Décès néonatal 1.6% Suspicion de mucoviscidose chez le foetus sur anomalies digestives échographiques Etude collaborative française - Simon-Bouy et al., Am J Med Genet 2003 682 grossesses – hyperéchogénicité 2è (86%) ou 3è trimestre – issue de grossesse et suivi du nouveau-né : 90%

33. 2 mutations 1 mutation 0 mutation confirmer leur présence chez le fœtus la rechercher chez le fœtus rassurer les parents si présente si absente - refaire l’échographie - résultats des autres examens : caryotype, CMV - étude du gène CFTR dans la fratrie : si même génotype exclusion - recherche d’une autre anomalie rassurer les parents Suspicion de mucoviscidose chez le foetus sur anomalies digestives échographiques Recherche des mutations les plus fréquentes chez les parents

34.  Mucoviscidose ? Étude neg F508del ? F508del D36N F508del 394delTT F508del F508del /? F508del / ? F508del / D36N F508del / 394delTT  Mucoviscidose Risque mucoviscidose < 5%  rassurer Suspicion de mucoviscidose chez le foetus sur anomalies digestives échographiques

35. ET A COTE DU DPN ? … UN PEU DE REGLEMENTATION SUR : • LA PRESCRIPTION DES EXAMENS DE GENETIQUE • LES ACTEURS MEDICAUX • L’INFORMATION, LA CONFIDENTIALITE, L’ACCES AU DOSSIER • LA TRANSMISSION DE L’INFORMATION DANS LA FAMILLE

36. PRESCRIPTION DES EXAMENS DE GENETIQUE - Encadrement juridique (1) - • Objectifs Loi de BIOETHIQUE n°94-654, révisée 2004-800 « L’examen des caractéristiques génétiques d’une personne à des fins médicales […] a pour effet : - soit de confirmer ou d’infirmer le diagnostic de maladie génétique chez une personne qui en présente les symptômes ; - soit de rechercher, chez une personne asymptomatique, les caractéristiques d’un ou plusieurs gènes susceptibles d’entraîner à terme le développement d’une maladie chez la personne elle-même ou sa descendance. »  Analyses de cytogénétique et de génétique moléculaire (+ quelques analyses biologiques) • Conditions de prescription • « Le consentement [… doit être libre et éclairé par une information préalable comportant des indications sur la portée de l’examen. Ce consentement est donné par écrit. » • « Le médecin consulté délivre une attestation certifiant qu’il a apporté à la personne concernée les informations définies […] et qu’il en a recueilli le consentement dans les conditions prévues […]. Cette attestation est remise au praticien agréé réalisant l’examen ; le double de celle-ci est versé au dossier médical de la personne concernée. »

37. Personnes mineures Loi n°2002-303 (Droit des patients) « Les droits des mineurs sont exercés […] par les titulaires de l’autorité parentale […]. Le consentement du mineur doit être systématiquement recherché s’il est apte à exprimer sa volonté et à participer à la décision. […] Loi de Bioéthique « Lorsque l’examen est effectué sur un mineur, il ne peut être prescrit que si celui-ci peut personnellement en bénéficier dans sa prise en charge ou si des mesures préventives ou curatives peuvent être prises pour sa famille. » • Personnes asymptomatiques Loi de Bioéthique • « Chez une personne asymptomatique mais présentant des antécédents familiaux, la prescription d’un examen des caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le cadre d’une consultation médicale individuelle. » • « Cette consultation est effectuée par un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques. Cette équipe se dote d’un protocole type de prise en charge et se déclare au ministre chargé de la santé […]. » • « Lorsque l’examen requiert d’étudier les caractéristiques génétiques d’un ou plusieurs membres de la famille, il appartient à la personne concernée, sur les conseils du médecin prescripteur, d’obtenir le consentement de chacun d’eux. »

38. Rendu de résultats Loi de Bioéthique « Le compte-rendu d’analyse […] commenté et signé par un praticien responsable agréé […] doit être adressé exclusivement au praticien prescripteur des examens […].  Le médecin prescripteur ne doit communiquer les résultats de l’examen […] qu’à la personne concernée […]. La communication des résultats doit se faire, dans le cadre d’une consultation médicale individuelle, sous une forme claire et appropriée. […] La personne concernée peut refuser que les résultats […] lui soient communiqués : dans ce cas, […] le refus est consigné par écrit dans le dossier du malade.»

39. INFORMATION GENETIQUE - Encadrement juridique - • Relation médecin-patient ; information ; confidentialité Droits des patients • Respect de la vie privée, secret professionnel « Toute personne a le droit d’être informée sur son état de santé […], sur les différentes investigations, traitements ou actions de prévention […], leur utilité, leur urgence éventuelle, leurs conséquences […]. » « Cette information est délivrée au cours d’un entretien individuel. » Les informations concernant une personne décédée peuvent être délivrées à ses ayants droit. • Accès au dossier Droits des patients • « Toute personne a accès à l ’ensemble des informations concernant sa santé détenues par des professionnels et établissements de santé […], à l’exception des informations […] recueillies auprès de tiers […], directement ou par l’intermédiaire d’un médecin […]. » • Problème des dossiers de génétique : familiaux  concernent plusieurs membres, contiennent des arbres généalogiques

40. Transmission de l’information aux apparentés Loi de Bioéthique  pas par le médecin directement « En cas de diagnostic d’une anomalie génétique grave, […] le médecin informe la personne ou son représentant légal des risques que son silence ferait courir aux membres de sa famille potentiellement concernés dès lors que des mesures de prévention ou de soins peuvent être proposés à ceux-ci. » « L’information communiquée est résumée dans un document signé et remis par le médecin à la personne concernée, qui atteste de cette remise. […] l’obligation d’information à la charge du médecin réside dans la délivrance de ce document à la personne ou à son représentant légal. » Au mieux : transmission directe des patients à leurs apparentés « La personne concernée peut choisir d’informer sa famille par la procédure de l’information médicale à caractère familial. Elle indique alors au médecin le nom et l’adresse des membres de la famille dont elle dispose, en précisant le lien de parenté qui les unit. Ces informations sont transmises par le médecin à l’Agence de la biomédecine qui informe, par l’intermédiaire d’un médecin, lesdits membres de l’existence d’une information médicale à caractère familial susceptible de les concerner et des modalités leur permettant d’y accéder. » «  Le fait pour le patient de ne pas transmettre l’information relative à son anomalie génétique […] ne peut servir de fondement à une action en responsabilité à son encontre.[…] »

41. Obstétricien Echographiste Médecin généraliste Conseil génétique CPDP Généticien + Psychologue DPN Dépistage en population générale PATIENTS

42. Pédiatre Néonatalogiste Fœtopathologiste Conseil génétique Généticien (Psychologue) Autres biologistes Cytogénéticien Généticien moléculaire ATCD d’enfant atteint CAS-INDEX

43. Pédiatre Néonatalogiste Fœtopathologiste Autres biologistes Cytogénéticien Généticien moléculaire ATCD d’enfant atteint CAS-INDEX PARENTS Conseil génétique Généticien (Psychologue)

44. Conseil génétique Généticien (Psychologue) Autres biologistes Généticien moléculaire Maladie génétique de l’adulte Spécialiste hospitalier • - Fièvre périodique héréditaire • Hémochromatose • Neurofibromatose CAS-INDEX Spécialiste de ville Médecin généraliste

45. Conseil génétique Équipe pluridisciplinaire Généticien (+Psychologue) Cytogénéticien Généticien moléculaire ATCD familiaux PATIENTS ASYMPTOMATIQUES apparentés Obstétricien Médecin généraliste