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33 胰岛素和抗糖尿病药 Insulin & Antidiabetic Drugs. 毛一卿 Tel : 82805003 Email : maoyiqing@bjmu.edu.cn. 本章内容. 1 、糖尿病 ( Diabetes Mellitus ) 2 、胰岛素 ( Insulin ) 3 、口服降血糖药 ( Oral Hypoglycemic Drugs ) 3-1 磺酰脲类 ( Sulfonylureas ) 3-2 双胍类 ( Biguanides ) 3-3 α - 葡萄糖苷酶抑制剂
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33 胰岛素和抗糖尿病药Insulin & Antidiabetic Drugs 毛一卿 Tel:82805003 Email:maoyiqing@bjmu.edu.cn
本章内容 1、糖尿病(Diabetes Mellitus) 2、胰岛素(Insulin) 3、口服降血糖药(Oral Hypoglycemic Drugs) 3-1 磺酰脲类(Sulfonylureas) 3-2 双胍类(Biguanides) 3-3 α-葡萄糖苷酶抑制剂 (α-glucosidase inhibitors) 3-4 噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)
Diabetes Mellitus 糖尿病(diabetes mellitus):由遗传、环境等因素所致体内胰岛素分泌绝对或相对不足引起的代谢性疾病。 以慢性高血糖为特征。 显著高血糖的症状:多尿、多饮、多食及体重减轻。
Diabetes Mellitus 1999年,WHO提出的新分型标准: 临床阶段分型: 正常血糖、正常糖耐量阶段 高血糖阶段——糖耐量减退(IGT)及(或)糖耐量异常(IFG);糖尿病。
FPG (mmol/L) 7.0 5.6 7.8 11.1 2-hour OGTT (mmol/L) Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus 以病因为依据:(四型) Type 1 diabetes mellitus 由于β细胞破坏,常导致胰岛素绝对缺乏. (1)自身免疫性(免疫介导糖尿病) (2) 特发性糖尿病(原因未明确) Type 2 diabetes mellitus 以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏 以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗
Diabetes Mellitus Type 3 diabetes mellitus 1、胰岛β细胞功能基因异常 2、胰岛素作用基因异常 3、胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病 4、药物和化学制剂诱导的糖尿病 5、内分泌疾病 6、感染 7、非常见型免疫介导性糖尿病 8、其他伴有糖尿病的遗传综合征
Diabetes Mellitus Type 4 diabetes mellitus 怀孕前并无糖尿病病史,妊娠时发现或者发生的糖尿病。 怀孕前已有糖尿病史者,称为糖尿病合并妊娠。
Diabetes Mellitus 【临床表现】 1、代谢紊乱综合症:胰岛素→高血糖→多饮,多食,多尿, 体重减轻; 2、急性并发症:高渗性非酮症糖尿病昏迷,酮症酸中毒;
Diabetes Mellitus 【临床表现】 3、慢性并发症: (1)糖尿病肾病 (2)糖尿病视网膜病变 (3)糖尿病性心脏病变 (4)糖尿病性脑血管病变 (5)糖尿病神经病变 (6)眼的其他病变 (7)糖尿病足
Diabetes Mellitus 【实验室检查】 1、尿 肾糖阈:血糖 160—180mg/ml 2、血糖:判断糖尿病病情和疗效的主要指标 3、口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 4、糖化血红蛋白A1(GHbA1) 反映取血前8~12周的平均血糖状况
Diabetes Mellitus 【实验室检查】 5、自身免疫反应的标志性抗体 1)胰岛细胞抗体(ICA); 2)胰岛素自身抗体(IAA); 3)谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab) 6、血浆胰岛素和C肽测定 血浆胰岛素:β细胞分泌胰岛素功能的参考指标。 血浆C肽测定:不受外源胰岛素影响,能较准确反映胰岛β细胞功能。
糖尿病的诊断步骤 OGTT=口服葡萄糖耐量试验 NGT=糖耐量正常 IGT=糖耐量减低
治疗糖尿病药物的分类 胰岛素 口服降糖药 : 磺酰脲类:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,格列苯脲, 格列喹酮,格列齐特,格列吡嗪; 双胍类:苯乙福明,二甲双胍; -葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖 胰岛素增敏剂:罗格列酮
Insulin 胰岛 A细胞分泌:胰高血糖素 B细胞分泌:胰岛素 D细胞分泌:生长抑素 相互产生旁分泌调节。 Insulin: A链:21aa残基 B链:30aa残基 二硫键相连。
1、分泌: 血糖浓度 2、调节 -糖 -激素调节 -神经调节 3、消除 60% -肝脏 40% -肾 -Insulin-treated 60% -肾 40% -肝脏 sulfonylurea drugs Insulin
Insulin 【生理及药理作用】 1.代谢作用 ①糖代谢:促葡萄糖的转运、有氧氧化、无氧 酵解、糖原合成, 抑制糖原分解、异生→血糖↓; ②脂肪代谢:促合成、抑分解→游离脂肪酸↓,酮体↓;
Insulin 【生理及药理作用】 1.代谢作用 ③蛋白质代谢:促氨基酸转运、蛋白质合成,抑制蛋白质分解; ④促K+内流,提高细胞内K+浓度。
Insulin 【生理及药理作用】 2.促生长作用: 结构似生长因子,对胎儿生长,组织修复或再生尤为重要,与其促进蛋白质、脂肪、核酸等合成有关。
Insulin 【作用机制】通过与细胞膜上的受体结合发挥作用。 受体:两个a亚单位 膜外 含Insulin结合部位 两个ß亚单位 跨膜蛋白 有TPK活性 与受体的亲和力可受氢化可的松、生长激素等影响。
Insulin 【临床应用】 1. 糖尿病 各型均有效。 ①Ⅰ型; ②饮食及口服药物不能控制的Ⅱ型(重症), ③酮症酸中毒时; ④ 合并感染、应激时; ⑤ 全胰腺切除引起的继发性糖尿病。 2.细胞内缺K+(GIP) 防治心梗时心律失常。
Insulin 【不良反应】 1.血糖过低 严重可致低血糖昏迷,处置不当可致死。 2.过敏 一般轻微、短暂,偶致过敏性休克。 3.胰岛素耐受(抵抗性) 急性:多见于应激时,抗胰岛素物质增加。 慢性:体内生成胰岛素抗体。 4.脂肪萎缩(注射部位,女>男)。应用高纯度反应↓。
Insulin 【药物相互作用】 增强其作用:保泰松,乙醇(抑制糖异生); 拮抗其作用: 噻嗪类、速尿(抑制胰岛素分泌); 糖皮质激素,肾上腺素,β受体激动药(升高血糖)。
Insulin • Syringe • Portable Pen Injector • Insulin Pumps • Inhaled Insulin
Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 磺酰脲类: 甲苯磺丁脲 (tolbutamide,D-860, 甲糖宁) 氯磺丙脲(chlorpropamide) 格列本脲(glibenclamide,优降糖) 格列喹酮(gliqridone,糖适平) 格列齐特(gliclazide,达美康)
Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【药理作用与机制】 ①.降血糖:对功能尚存者促B细胞释放Insulin;增强其作用(降低代谢);久用促生长抑素释放,使胰高血糖素↓。 ②.抗利尿:氯磺丙脲有此作用,可用于尿崩症。 ③.影响凝血功能:格列齐特,格列波脲:降低血小板粘附力;刺激纤溶酶原的合成,降低微血管对血管活性胺类的敏感性→预防、减少并发症。
Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【体内过程】 口服吸收好,2-6h达峰浓度,血浆蛋白结合率高,格列美脲达99.5%,肝代谢、肾排。除氯磺丙脲外,消除快。 氯磺丙脲大部分原形肾排。易蓄积。
Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【临床应用】 1.糖尿病:胰岛素功能未全丧失的轻、中度病人。 2.尿崩症(氯磺丙脲)。
Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【不良反应】 胃肠、肝损伤(氯磺丙脲更易发生),应定期查肝功。 低血糖,老年、肝肾功能不良者易发生。 少数:过敏、共济失调、白细胞减少,血小板减少等。 长效制剂→突发性严重低血糖→死亡,不可逆脑损伤,需反复注射GS解救。
Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【相互作用】 蛋白结合率高,故与Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强。 酶诱导剂、抑制剂也影响本类药作用。氯磺丙脲可与有机酸竞争肾小管分泌排泄。
Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 双胍类: 二甲双胍(甲福明、降糖片) 丁双胍(丁福明); 苯乙双胍(苯乙福明、降糖灵)—有些国停用。
Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 【药理作用】 仅降糖尿病患者血糖,对正常人无影响。 ①.促组织摄取葡萄糖糖;②.增加无氧酵解; ③.减少肠道GS吸收; ④.减少肝内糖异生; ⑤.增强胰岛素作用; ⑥.拮抗胰高血糖素。 二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯、胆固醇、LDL、VLDL.
Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 【临床应用】 用于轻、中度II型糖尿病,特别是有胰岛素抵抗的肥胖患者。 也可与胰岛素及/或磺酰脲类合用于中、重度病人→ 增强疗效,减少胰岛素用量。
Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 【不良反应】 一般:口臭,胃肠道反应发生率高。抑制VB12吸收→巨幼红细胞贫血。 严重:乳酸性酸中毒,酮尿。 禁用于:肝、肾功能不良,慢性心、肺功能不全,重度贫血,尿酮体阳性者。 苯乙双胍控制使用(每日不超过75mg)。
Oral Hypoglycemic Drugs --α-glucosidase inhibitors 阿卡波糖(acarbose),伏格列波糖(voglibose) 【药理作用】 在小肠竞争抑制α-葡萄糖苷酶→延缓葡萄糖产生→血糖↓。 【临床应用】 轻,中度Ⅱ型病人,单用→餐后血糖值↓,波动↓。 用胰岛素,磺酰脲治疗效果不佳时,可加用本药。
Oral Hypoglycemic Drugs --α-glucosidase inhibitors 【不良反应】 产气→腹胀,嗳气,排气增加。 慎用或禁用于:溃疡病,肠道炎症,孕妇,乳妇。 本身不宜低血糖,但与其他降糖药合用→协同降糖→低血糖,需补葡萄糖。
Oral Hypoglycemic Drugs --thiazolidinediones 胰岛素增敏剂:一类新型的治疗糖尿病的药物。 罗格列酮(rosiglitazone)、 吡格列酮(pioglitazone)、 恩格列酮(englitazone)、 环格列酮(ciglitazone)
Oral Hypoglycemic Drugs --thiazolidinediones 1.降血糖 改善胰岛素抵抗性,降低血糖、三酰甘油,提高肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性。 机制未明,可能是过氧化物增殖体活性γ受体的激活剂。 2.改善脂肪代谢紊乱 纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常。降低血中游离脂肪酸、三酰甘油、提高HDL。 用于他药疗效不佳的Ⅱ型病人,尤胰岛素抵抗者,单用或与磺脲类或胰岛素合用。 不良反应少,低血糖发生率低。
糖尿病的治疗原则 • 饮食控制: 控制进食的总热量, 适量的蛋白质、脂肪和碳水化和物 • 运动疗法: 适当的运动,控制体重 • 药物疗法:遵医嘱, • 教育:学习糖尿病相关的知识 • 监测血糖水平: