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CEFALOSPORINE

CEFALOSPORINE. Dott.ssa Gelsomina Ruffolo. Cefalosporina C. (Cephalosporium acremonium). 7-ACA. Struttura generale delle Cefalosporine. Anello diidrotiazinico. L Anello β-lattamico. R 1. La realizzazione di questi antibiotici si è susseguita nel tempo. R 3. Cefalotina. Cefazolina.

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Presentation Transcript

  1. CEFALOSPORINE Dott.ssa Gelsomina Ruffolo

  2. Cefalosporina C (Cephalosporium acremonium) 7-ACA Struttura generale delle Cefalosporine Anello diidrotiazinico L Anello β-lattamico

  3. R1 La realizzazione di questi antibiotici si è susseguita nel tempo. R3 Cefalotina Cefazolina Ceftezolo Cefapirina Cefalessina Cefadroxil Cefradina Classificazione CEFALOSPORINE 1a GENERAZIONE

  4. R1 R3 Cefatrizina Cefprozil Cefmandolo Cefurossima Ceforanide Cefonicid Cefaclor CEFALOSPORINE 2a GENERAZIONE

  5. R1 R3 Cefossitina Cefotetan Cefmetazolo CEFAMICINE 2a GENERAZIONE

  6. R1 R3 Cefatassima Ceftisossima Ceftriaxone R1 R3 Cefatazidima Ceftibuten Cefodizima Cefetamet Cefissima Cefdinir Cefoperazone CEFALOSPORINE 3a GENERAZIONE

  7. R1 R3 Cefepima Cefpirone Cefoselis Gram+ e pochi Gram- Cefclidina • Ampio spettro: • germi produttori di β-lattamasi • germi “difficili”, quali Pseudomonas, Serratia, Bacteroides. CEFALOSPORINE 4a GENERAZIONE

  8. Peptidoglicano Meccanismo d'azione Legami crociati [1] [1]

  9. Analogie Strutturali con il Substrato Acido 7-acetilaminocefalosporanico[1] Acetil D-Ala-D-Ala-OH [1]

  10. Inibizione della Transpeptidasi

  11. R3 influenza: • Attività antibatterica. L'aggiunta di atomi elettronegativi in R3 migliora la capacità di attacco e di legame delle Cefalosporine alle PBP. • Metabolismo. • Proprietà farmacocinetiche.[1] • R1 influenza: • Spettro antimicrobico. • Suscettibilità all’ambiente acido. • Sensibilità alle β-lattamasi. • Proprietà farmacocinetiche. [1] • La catena conferisce: • > affinità per transpeptidasi enterobacteriae, • > capacità di superare la membrana esterna dei Gram-, • > stabilità alle β-lattamasi dei Gram-.[1] R2=OCH3(Cefamicine)aumenta la resistenza all’idrolisi da parte delle β-lattamasi e l’attività nei confronti degli anaerobi.[1] Il gruppo carbossilico deve essere libero. Sotto forma di carbossilato stabilisce un legame ionico essenziale per il binding con la transpeptidasi. R4→Profarmaci.[1] Studi SAR

  12. lmw hmw classe A classe B Target: PBP Proteine serin-trasferasi.[3-4] Segnale di Ancoraggio Dominio di Transglicolazione Dominio di Transpeptidasi Struttura della PBP2a* del batterio Stafilococcus aureus.[6]

  13. Fig. 9 Struttura di una forma solubile di PBP1b di Streptococcus pneumoniae.[3]

  14. Struttura di una forma solubile di PBP1b di Streptococcus pneumoniae+nitrocefin.[3]

  15. Struttura di una forma solubile di PBP1b di Streptococcus pneumoniae+ceftisossima.[3]

  16. α-eliche che racchiudono un core  formato da 5 β-sheet antiparalleli, supportati da due eliche da un lato e una singola elica dall’altro con un dominio α-elica centrale.[4] Dominio Transpeptidasico

  17. 3° Motivo: Sequenza TGS che si trova nel 3β sheet e definisce l’altro lato del centro catalitico.[6-4-3] Fig. 16 Sito attivo nella struttura Nitrocefin-acil-SauPBP2a. Il Nitrocefin è mostrato in viola. [6] 2° Motivo: un loop S/YxN/C, che connette due eliche dell’α dominio   e definisce un lato del dominio catalitico.[6-4-3] 1° Motivo:Sequenza SXXK N-ter della catena 2α. Posizione centrale nel sito attivo.[6-4-3] Sito attivo Serina catalitica

  18. Impossibilità dell'antibiotico di legarsi alla PBP.[7] Prevenzione dell'interazione fra antibiotico e PBP bersaglio.[7] Idrolisi dell'antibiotico da parte delle β-lattamasi.[7] Gram- (Pseudomonas specie). Porine modificate possono provocare l'esclusione dell'antibiotico.[7] Resistenza Più di 200 diverse β-lattamasi

  19. -lattamasi b Cefalosporine 3a sono resistenti perché inibitori delle β-lattamasi. Sostituenti R1 ingombranti e rigidi o il gruppo αmetossi in C7. Gruppo uscente nella catena R3 AUTOIDROLISI

  20. K2 bassa PBP Modificata Sovrapposizione delle strutture apo-(viola) e acil-PBP(giallo) per R6 PBP2x di S. pneumoniae sensibile ai β-lattamici Attiva per sintesi parete cellulare PBP2a Altamente resistente Acil-enzima Apo-enzima D Distorto sito attivo Nitrocefin B A C

  21. Cefalosporine recenti Alta Affinità Affinità di legame Nuovi Inibitori Kd bassa Efficienza di Acilazione elevata Bassa Resistenza A B C

  22. Conclusioni Le Cefalosporine hanno rappresentato e rappresentano uno dei pilastri della terapia antibatterica Le ricerche: Cefalosporine ancora più stabili alle β-lattamasi recenti. Cefalosporine anti-Pseudomonas ed anti-Acinetobacter più attive di quelle attuali. Cefalosporine con attività rinforzata anti-anaerobi. Cefalosporine ad attività rinforzata sui cocchi Gram+ ed in particolare sugli Stafilococchi meti-R. Dott.ssa Gelsomina Ruffolo

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