Schizophrénie discussion au sujet de quelques données neuropharmacologiques récentes d’après un exposé du Prof . KAPUR

1. Schizophréniediscussion au sujet de quelques données neuropharmacologiquesrécentes d’après un exposé du Prof. KAPUR2010

2. Psychose et dopamine: connaissances actuelles • Un état psychotique aigu va de pair avec une hyperdopaminergie mésolimbique • Cette hyperdopaminergie mésolimbique est en corrélation avec les symptômes positifs • Les antagonistes D2 diminuent les symptômes positifs

3. Le circuit mésolimbique dans la psychose et la manie L’hyperdopaminergie dans le système limbique est responsable des symptômes positifs de la schizophrénie et des perturbations thymiques et comportementales de la manie

4. Le circuit mésocortical dans la psychose L’hypodopaminergie dans le cortex préfrontal (hypofrontalité) cause les symptômes négatifs, cognitifs et affectifs dans la schizophrénie

5. Hyperactivité glutaminergique dans le cortex préfrontal (cause primordiale de la psychose?) Overactive glutamate neurons in prefrontal cortex Réduction par blocage des récepteurs 5HT2A dans le raphe Hyperactivité neurones DA dans l’aire tegmentale ventrale et le circuit mésolimbique Réduction par blocage des récepteurs post-synaptiques D2 Ss + et manie L’activité antipsychotique et antimaniaque des atypiques

6. Salience motivationnelle dans cerveau psychotique Stimuli nouveaux, incertains, agréables ou aversifs Prédisposition génétique Trouble Neurodéveloppe- mental Autres facteurs Biologiques Facteurs psychologiques et sociaux Neurones glutaminergiques hyperactifs: hypofrontalité avec hyperdopa- minergie mésolimbique permanente Hyperréactivité neuronale Saillance motivationnelle aberrante même pour stimuli banaux Après répétition de ces mêmes stimuli, des représentations internes prennent plus de valeur (auto-salience) Cette salience motivationnelle aberrante atteint le niveau conscient Suivie d’une construction cognitive secondaire (donner un sens) Apparition du délire

7. Rôle de la dopamine Haloperidol et fixation sur récepteurs D2 11C-Raclopride PET Scan Coregistered MRI Scan 11C-Raclopride PET Scan Before Treatment Haloperidol 2 mg/d (74% Occ.) Raclopride (marqueur radioactif) se fixe sur les récepteurs D2 (le corps strié est très visible); Haloperidol remplace le raclopride sur les récepteurs Affinité pour récepteurs D2 de l’Haldol est en corrélation avec l’efficacité antipsychotique Kapur Lab., 1996

8. Le taux de fixation sur récepteurs D2 prédit la réponse antipsychotique • Clinical Global Impression • Score de sévérité • 1=normal • 7=extrêmement malade • Score de changement • 1=amélioration extrême • 9= aggravation extrême • Responder: amélioration • moyenne au minimum (1-3) D2 occupancy predicts response on CGI (p < 0.001) Predicts change in positive symptoms PANSS (min. 20% d’amélioration) (p = 0.07) Kapur et al. Am. J Psychiatry, 2000

9. Le taux de fixation sur récepteurs D2 prédit également risque EPS/akathisie Subjects with EPS or akathisia 78% No subject < 78% showed EPS/akathisia Taux de fixation idéal entre 65% et 78% Kapur et al. American Journal of Psychiatry, 2000.

10. Points essentiels de la discussion • Est-ce que la dopamine joue un rôle primordial dans le traitement de la schizophrénie? • Est-ce que l’effet antipsychotique est rapide? • Est-ce que la dissociation rapide affaiblit l’effet antipsychotique? • Est-ce que les dosages élevés des APs au début du traitement sont avantageux?

11. Effet rapide (jours ) ou retardé (semaines)? Delayed onset • Early Onset • Extinction Curve Début rapide: amélioration rapide de l’ agitation, anxiété, ss psychotiques en amortissant la salience motivationnelle (détachement émotionnel) Courbe d’extinction (changement plus lent): amélioration plus approfondie et cumulative au niveau de l’ impression clinique globale, de la fonctionnalité sociale et occupationnelle Symptoms Time Start Medications 3 Weeks example

12. La réponse thérapeutique se réalise principalement pendant les 2 premières semaines Amélioration SS psychotiques (BPRS and PANSS Positive Scores) 100 *P<.01 60 40 % amélioration ss psychotiques * 20 0 Weeks 1 and 2 of Treatment Weeks 3 and 4 of Treatment † Méta-analyse; 42 études; N=7450; schizophrenia & schizoaffective pts) Agid O, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(12):1228-1235.

13. Amélioration rapide BPRS total Positive symptom cluster QUE : 718 mg/day – RIS 7 mg/day Dis: Discharge QUE : 23.8 d – RIS 22.8 d À long terme QUE significativement supérieur à RIS en ce qui concerne le SS dépressifs et négatifs Perez, et al the TESIS Study Group. Observational, prospective nonrandomized comparative study on the effectiveness and tolerability of QUE and RIS (3:1 ratio) in the acute (admission to discharge) and long-term treatment of schizophrenia Int. Clinical Psychopharmacology. Volume 23(3), May 2008, pp 138-149

14. Points essentiels de la discussion • Est-ce que la dopamine joue un rôle primordial dans le traitement de la schizophrénie? • Est-ce que l’effet antipsychotique est rapide? • Est-ce que la dissociation rapide affaiblit l’effet antipsychotique? • Est-ce que les dosages élevés des APs au début du traitement sont avantageux?

15. Corrélation entre EPS et constante de dissociation Low or no EPS Seroquel 100 Clozapine 30 10 Olanzapine 3 Dopamine K 1 Risperidone 0,3 More EPS 0,1 P and Adapted from Seeman Tallerico T. 1998

16. Faible blocage D2 (<65%) corrélé avec une insuffisance thérapeutique ? Clozapine: D2 occupancy Usual Threshold 65% Kapur, Remington and Zipursky, Am J Psychiatry. 1998 Data from Nordstrom et al. Am J Psychiatry, 1995

17. Blocage D2 transitoire avec Quetiapine 57% D2 occupancy 20% D2 occupancy 400mg Seroquel 3 hours 9 hours 64% D2 occupancy 0% D2 occupancy 450mg Seroquel 2 hours 24 hours Blocage D2 corrélé avec posologie. Kapur et al. Archives of General Psychiatry, 2000.

18. 800 mg OD (XR) 47% 24% 56% 18% Seroquel IR®immediate release / XR®extended release et blocage D2 PEAK average 400 mg bid (IR) Baseline from AP-naive PEAK average 11C-Raclopride PET Scan Blocage supérieur avec XR Le taux de fixation des récepteurs D2 reste < 65% Mamo DC, Uchida H et al. J Clin Psychiatry (2008)

19. 25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% Sédation Hypotension orthostatique Profile de tolérance Nombre de patients IR 600 mg(n=86) XR 600 mg (n=310) XR 800 mg (n=323) Placebo(n=314) Pooled Safety Population Avec Seroquel XR titration plus rapide possible Meulien et al Poster Presented at the 16th European Congress of Psychiatry, Nice, France, 5-9 April 2008.

20. Points essentiels de la discussion • Est-ce que la dopamine joue un rôle primordial dans le traitement de la schizophrénie? • Est-ce que l’effet antipsychotique est rapide? • Est-ce que la dissociation rapide affaiblit l’effet antipsychotique? • Est-ce que les dosages élevés des APs au début du traitement sont avantageux?

21. Réponse thérapeutique plus rapide avec des posologies plus élevées Pts sévèrement malades, n=191 [84.6% patients hospitalisés] Study 133 Astra CSR (16 March 2006)

22. Conclusions La compétence d’ignorer les stimuli irrelevants est dysfonctionnelle dans la schizophrénie La dopamine joue un rôle central dans le traitement de la schizophrénie Tous les APs actuels agissent sur le récepteur D2 La réponse thérapeutique est rapide et dose-dépendante Les APs avec dissociation rapide au niveau des récepteurs améliorent la tolérance