Adecuación de diálisis. Nuevos indicadores

1. Adecuación de diálisis. Nuevos indicadores José Ramón Paniagua Sierra Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Nefrológicas. UMAE Hospital de Especialidades, CMN S-XXI, IMSS, México, D.F. Control del volumen extracelular

2. Renal Replacement Therapy Renal Dialytic therapy Clinical relevance Function ü ü ü ü ü ü ü ü ü X ü ± X X X X ü ü ± ü ü ü ü ü Fluid removal Solute removal: Protein-bound Protein-unbound Small Medium Large Endocrine Metabolic Hemodynamic

3. Alteraciones CV en IRC. Fisiopatología Enfermedad renal Inflamación crónica Resistencia a la insulina Hiperlipidemia Bioincompatibilidad HD, DP Inmunodeficiencia (Chlam pn) Alteraciones electroliticas, pH, K+, Ca++ Alteraciones endocrinas  NE, SRA, AVP Insuficiencia renal  Retención de Na Prot C react Expansión extracelular Hipertensión arterial Sobrecarga de volumen Sobrecarga de presión Rarefacción vascular (VEGF) Isquemia real o relativa Citocinas Apoptosis TNF Dilatación Hipertrofia concéntrica Muerte cardiovascular Insuficiencia cardiaca

4. Remodelamiento

5. Remodelamiento

6. Remodelamiento

7. Datos experimentales

8. Hipótesis • La expansión extracelular en ratas con IRC es dependiente de sodio, es inductora de inflamación y de remodelamiento cardiaco • Fármacos que reducen la expresión de citocinas, hormonas y factores de crecimiento reducen también el grado de remodelamiento cardiaco en ratas con IRC • La inhibición del TNF con la administración de pentoxifilina reduce el remodelamiento cardiaco • La inhibición en la liberación de norepinifrina con la administración de bromocriptina reduce el remodelamiento cardiaco

9. Procedimientos Cr TNFα Colágena TGFβ ELISA, Clm Histoquímica Inmunohistoquímica Hidroxiprolina Bioquímica Peso Caspasas Citocinas Homogenización Disección Expresión génica

10. Métodos • Suero: • Creatinina, colorimétrica (Syncron CX5, Beckman) • TNFα, ELISA (RDI) • Tejido: • Hidroxiprolina, colorimétrico (React Erhlich) • Histoquímica, rojo sirio (Analizador de imágenes, Olympus) • Inmunohistoquímica (Anti TGFβ, Santa Cruz, analizador de imágenes, Olympus) • Expresión génica (Protección RNAasa, Beckton-Dickinson)

11. Resultados Tabla 1. Creatinina sérica final (mg/dL) Efecto de Na p<0.05 (entre dietas) ANOVA♦ Efecto de PTF p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA Efecto de BC p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA

12. Resultados Tabla 2. Factor de necrosis tumoral (TNFα. µg/mL) Efecto de Na p<0.01 (entre dietas) ANOVA♦ Efecto de PTF p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡ Efecto de BC p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*

13. Resultados Tabla 3. Peso corporal (g) Efecto de Na p>0.05 (entre dietas) ANOVA Efecto de PTF p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA Efecto de BC p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA

14. Resultados Tabla 4. Datos macroscópicos del corazón Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦ Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡ Efecto de BC p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*

15. Resultados Figura 1.- Correlación entre la creatinina sérica y la relación del peso (corazón/rata)x1000. Los animales con mayor daño funcional renal tuvieron mayo peso del corazón corregido por el peso del animal, indistintamente de la dieta y del tratamiento farmacológico.

16. Resultados Tabla 5. Hidroxiprolina (mg/g) Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦ Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡ Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*

17. Resultados Tabla 6. Fibrosis histología (Px) Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦ Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡ Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*

18. Resultados Tabla 7. TGFβ inmunohistoquímica (Px) Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦ Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡ Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*

19. Resultados Figura 2. Expresión de moléculas relacionadas con apoptosis. Las unidades representan el cociente de la densidad sonda específica/sonda GDPH. La dieta baja en sodio redujo la expresión de todas las moléculas. BC tuvo el mismo efecto a excepción de bcl-x. PTF no modificó ninguna de las moléculas analizadas.

20. Conclusión • La expansión extra celular inducida por la ingesta de sodio tiene efecto en la remodelación cardiaca de animales con insuficiencia renal crónica, efecto se ejerce a través de la estimulación de la inflamación y puede ser prevenida con inhibidores de citocinas y factores de crecimiento

21. Tiene el ambiente urémico y su estímulo proinflamatorio efecto en otros tejidos además de miocardio?

22. Datos clínicos

23. BackgroundIncreasing ultrafiltration Autor n Na]Gluc] Osm Extr Na UF Nakayama* 9 120 1.36% 322 -7.8±9 a 2.3±5 Clin Nephrol 94 2.27% 372 25.3 ±3 a 35.4 ±5 Imholtz** 10 129 121 378 21±6 185 Kidney Int 94 102 177 383 72 ±5 278 Amici** 10 126 2.5% 397 28 ±24 319 Adv Perit Dial 95 132 2,5% 409 28 ±27 343 Leypold** 10 132 1.5% 348 -18±8 -200 Kidney Int 95 132 1.5% 403 41±12 250 105 2,5% 348 72±11 190 Nakayama* 18 98 2.5% 340 78±6 224 Clin Nephrol 96 132 1.5% 348 13±6 77 132 2.5% 396 28±5 341 6 98 2.5% 340 %131±24 *= /día, **= /cambio

24. Péptidos natriuréticos

25. Introducción • ADEMEX • Revisión de datos publicados • Mortalidad total, sobrevida de la técnica, hospitalización, calidad de vida • ADEMEX • Identificación de factores de riesgo (marcadores subrogados) con efecto en desenlaces (mortalidad, hospitalización) • Enfermedad cardiovascular • Manejo de líquidos/Expansión de Volumen • Inflamación • Otros marcadores • Diabetes • Enfermedad ósea • Moléculas medias • Nutrición

26. ADEMEX: Datos publicados • ADEMEX – Objetivos primarios Medir el efecto del incremento en el volumen de soluciones de DP en: • Desenlaces primarios: • Mortalidad toral1 • Desenlaces secundarios: • Sobrevida de la técnica1 • Hospitalización1 • Calidad de vida (QOL)2 1 Paniagua et al. J Am Soc Nephrol 13:1307-1320, 2002 2 Paniagua et al. Kidney Int 67: 1093-1104, 2005

27. Control (N=484) 4 x 2L DPCA Aleatorización Basal Tratados (N=481) pDCr  60L/sem/1.73m2 ADEMEX: Diseño • Ensayo clínico controlado (RCT) • Basal: • Pacientes con DCr peritoneal < 60L/week/1.73m2 • Desenlaces: • Primario:Mortalidad • Secundario: Falla de la técnica, Hospitalización, QOL, Labs, etc. • Seguimiento: Mínimo dos años en todos los pacientes

28. ADEMEX: Basal • BASAL: Tratados y Controles fueron idénticos en variables demográficas, depuraciones, laboratorio, nutrición, FRR • TRATAMIENTO: Los pacientes tratados tuvieron 24%  en DCr y 31%  enKt/V Weekly Urea Kt/V Creatinine Cl L/week/1.73 m2 P<0.001 P<0.001

29. ADEMEX: Características del tratamiento p<.001

30. Análisis de sobrevida p=0.9842 RR(Treated:Control)=1.00 95% CI: (0.80, 1.24)

31. ADEMEX: Desenlaces secundarios p=0.2645

32. ADEMEX: Desenlaces secundarios Admisiones Hospitalarias por paciente/año en riesgo p=0.364 p=0.166 * Adjusted for Age, Gender, Diabetes, S. Albumin and Prior Time on Dialysis

33. ADEMEX: Desenlaces secundarios Días hospital por paciente/año en riesgo p=0.825 p=0.593 * Adjusted for Age, Gender, Diabetes, S. Albumin and Prior Time on Dialysis

34. ADEMEX: Análisis secundario • Identificación de factores de riesgo (marcadores subrogados) con efecto en desenlaces (mortalidad, hospitalización) • Enfermedad cardiovascular • Manejo de líquidos/Expansión de Volumen • Inflamación • Otros marcadores • Diabetes • Enfermedad ósea • Moléculas medias • Nutrición

35. Marcadores de desenlaces secundarios (Mortalidad y enfermedad cardiovascular) • Inflamación • Interleucina 6 (IL-6 pg/mL): • Proteína C-reactiva (hs-CRP mg/dL): • Manejo de líquido/expansión de volumen • Remoción de líquido: • Ultrafiltración neta (DP) • Volumen urinario (FRR) • pro Brain Natriuretic Peptide (proBNP pg/mL) • pro Atrial Natriuretic Peptide (proANP nmol/L)

36. ADEMEX: Características basalesMarcadores de Inflamación y expansión de volumen

38. rs =–0.372 rs =0.606 rs =–0.277 Coeficientes de correlación de Spearman Marcadores de Inflamación

39. rs = 0.664 Coeficientes de correlación de Spearman Marcadores de Inflamación y expansión de volumen

40. Análisis de factores de riesgo • Tablas de sobrevida univariadas • Tablas de sobrevida estratificadas por medianas y terciles • Análisis de riesgos proporcionales de Cox • Ajustado por diferencias basales en: • Demografía (Edad, género) • Co-morbilidad (Diabetes, CVD, PVD, Hipertensión) • Antropometría (TBW) • Dosis de Diálisis (Grupo Tx) • Laboratorio (continuos/quintiles dependiendo de sesgo) • Ajustes por variables tiempo-dependientes de manejo de líquido • Regresión en pasos sucesivos

41. ADEMEX: Causas de muerte (ITT)

42. ADEMEX: Mortalidad CV P=0.9445

43. ADEMEX: Mortalidad total y IL-6 p=0.0001

44. ADEMEX: Mortalidad CV y IL-6 p=0.0002

45. ADEMEX: Mortalidad total y hs-CRP p=0.0002

46. ADEMEX: Mortalidad CV y hs-CRP p=0.0091

47. ADEMEX: Mortalidad total y pBNP p=0.0001

48. ADEMEX: Mortalidad CV pBNP p=0.0001

49. ADEMEX: Mortalidad total y remoción de líquido p=0.0109

50. ADEMEX: Mortalidad CV y Remoción de líquido p=0.0339