YENİ DOĞAN SARILIKLARI

1. YENİ DOĞAN SARILIKLARI

2. Bilirubin pigmentinin ciltte birikmesi sonucunda oluşan sarı renk değişikliği olarak tanımlanan sarılık kimyasal hiperbilirubineminin gözle görülen belirtisidir. Erken neonatal dönemde sağlıklı term bebeklerin yaklaşık %60 ında, preterm bebeklerin ise %80 inde görülebilen bir durumdur. Büyük bir kısmı fizyolojik sarılıktır. Bunun dışında çok çeşitli nedenlere bağlı olarak patolojik sarılık gelişebilir.

3. İndirek hiperbilirubinemili bebekte tanı • Yenidoğanda ciltteki sarılık gün ışığında veya iyi aydınlatılmış bir odada incelenmelidir. • Bilirubin seviyesi arttıkça sararma öncelikle yüzde görülür ve ciltteki sarılık sefalopedal bir dağılım göstererek giderek vücudun aşağı bölümlerine kadar ilerler.

4. UDP GLUKURONİL TRANSFERAZ SAFRA

6. BİLİRUBİN METABOLİZMASI: • Bilirubin; Hem içeren proteinlerin yıkılması sonucu oluşur. Hemoglobin, miyoglobin, peroksidaz, katalaz, sitokromlar, triptofan, pirolaz vs. • Bilirubin albumine bağlı olarak taşınır. Bu durumda suda çözünebilir. • Serbest bilirubin ise yağda çözünebilir. • Asidoz, serbest yağ asitleri, enfeksiyonlar, hipotermi, tiroid hormonları, sulfonamidler, antiinflamatuvar ilaçlar bilirubini albuminden ayırabilir. Bu nedenle total bilirubin düşük olsa bile, dolaşımda serbest bilirubin daha fazla olabilir.

7. Albümine bağlı olarak karaciğere gelen indirekt bilirubin, karaciğerde sinüzoidal plazmada albüminden ayrılır ve hepatositlerin sitoplazmasına geçer. • İndirekt bilirubin, hepatositlerin sitoplazması içinde Y (ligandin) ve Z adı verilen proteinlere bağlanarak düz endoplazmik retikulum mikrozomlarına taşınır. • Burada mikrozomal bir enzim olan UDP-glukuronil transferaz enziminin katalizlediği bir reaksiyonda, UDP-glukuronik asitle konjuge olur, böylece direkt bilirubin (konjuge bilirubin) oluşur. • Direkt bilirubin suda çözünür ve aktif transport ile safraya atılır.

8. Bağırsakta bilirubinin büyük çoğunluğu çekumda ve sağ kolonda bulunan anaerobik bakterilerin enzimleriyle indirgenir ve bilinojenler veya ürobilinojenler denilen bir grup renksiz bilirubin ürünleri oluşur. • Ürobilinojenler, bağırsaktan emilerek portal dolaşım yoluyla karaciğere gelir veya böbrekler tarafından atılırlar.

9. Ürobilinojenler, kolonda okside olarak bilinler veya ürobilinler denilen renkli bilirubin ürünlerini oluştururlar.

10. Barsaktaki konjuge bilirubinlerin bir kısmı terminal ileumda ve kalın bağırsakta -glukuronidaz etkisiyle dekonjuge olur. Glukuronattan ayrılan dekonjuge bilirubin, barsaktan emilerek tekrar karaciğere gelir (enterohepatik dolaşım). Bilirubinin bir kısmı safra ile tekrar bağırsağa atılır, bir kısmı ise karaciğerde doymamış yağ asitleri peroksitlerinin oluşumunu önleyici yani ‘antioksidan’ olarak görev yaptıktan sonra yıkılır.

11. FETAL BİLİRUBİN METABOLİZMASI • Fetal karaciğerin bilirubini dolaşımdan uzaklaştırma ve konjuge etme yeteneği sınırlıdır. • UDP Glukuronil Transferaz aktivitesi • 17-30 GH’da erişkin değerinin %0.1’i kadardır. • 30-40 GH’da erişkin değerinin %1’ine ulaşır • Doğumdan sonra aktivite hızla artar ve 16-18. haftada erişkin değerlerine ulaşır. • Fetal bilirubin atılımının en önemli yolu plasentadır ve sadece indirekt bilirubin plasentadan atılır.

12. YENİDOĞANDA BİLİRUBİN METABOLİZMASI • Yenidoğan ince barsak mukozasında yüksek konsantrasyonda bulunan beta-glukorinidaz enzimi nedeniyle indirek bilirubine dönüşüm ve enterohepatik dolaşıma katılım artar. Ayrıca, yenidoğanda, barsakta beta-glukuronidaz aktivitesi erişkinin 10 katıdır. • Yenidoğanda barsak florasının henüz oluşmaması nedeni ile veya geniş spektrumlu antibiyotiklerle barsak florasının tahribi sonucu ve hemolizin arttığı durumlarda bilirubin, kolonda ürobilinojenlere ve sonra ürobilinlere dönüşemez ve oksitlenerek yeşil renkli biliverdine dönüşür ve bu nedenle dışkı yeşil renkli olur. • Bu yolla da enterohepatik sirkülasyonda artma ve indirek hiperbilirubinemi görülebilir. • Yenidoğanlarda bilirubin monoglukuronid; Çocuk/erişkinlerde bilirubin diglukuronid. Monoglukuronid daha az stabil.

13. SINIFLANDIRMA • İNDİREKT HİPERBİLİRUBİNEMİ • DİREKT HİPERBİLİRUBİNEMİ

14. ARTMIŞ BİLİRUBİN ÜRETİMİ • Fizyolojik Sarılık • Hemolitik Bozukluklar • Rh uygunsuzluğu • ABO uygunsuzluğu • Minör kan gurubu uygunsuzluğu • Eritrosit Enzim Bozuklukları • G6PD ve pürivat kinaz enzim eksikliği • Eritrosit Membran Defektleri • Herediter Sferositoz, Eliptositoz • Damar Dışına Kanama • Sefal hematom, pulmoner ve serebral kanama • Polisitemi • Sepsis

15. Hemolitik nedenler Özellikleri: Konjuge olmamış (indirekt bilirubin) artar, Retikülositoz >%6 • Hemoglobin < 13 g/dL • Coombs' test pozitif: Rh uygunsuzluğu, ABO uygunsuzluğu, minör antijenler • Coombs' test negatif: eritrosit membran defektleri (sferositoz, eliptositoz), • Eritrosit enzim defektleri (G6PD eksikliği, pirüvat kinaz eksikliği), • İlaçlar (streptomisin, K vitamini) • sepsis

16. Hemolitik olmayan nedenler Özellikleri: Konjuge olmamış (indirekt bilirubin) artar, Retikülositoz olmaz • Ekstravasküler nedenler: • sefalhematom, • merkezi sinir sistemi kanaması, • yutulmuş kan • Polisitemi: • fetal-maternal transfüzyon, • kordun geç kleplenmesi, • ikiz-ikiz transfüzyon • Bilirubinin enterohepatik dolaşımında artış: • ileal atrezi, • yetersiz beslenme, • anne sütü sarılığı, • pilor stenozu, • Hirschsprung's hastalığı.

17. AZALMIŞ KONJUGASYON • Fizyolojik sarılık, prematurite • Bilirubin metabolizması bozuklukları • Crigler-Najjar sendromu • Gilbert Hastalığı • Lucey-Driscoll sendromu • Hormonal yetersizlik • Hipotiroidizm • Hipopituatirizm • Galaktozemi, Tirozinemi, Hipermetioninemi • Sepsis • Anne sütü sarılığı

18. ARTMIŞ ENTEROHEPATİK DOLAŞIM • Fizyolojik sarılık • Azalmış peristaltizm • Açlık, az beslenme, anne sütü sarılığı, ilaç etkisi (atropin) • Mekanik Tıkanıklık • Pilor stenozu • Hirschprung Hst • Mekonyum ileusu • Mekonyum tıkacı sendromu • Kistik fibrozis

19. Bilirubin atılımının azalması Özellikleri: Konjuge olmamış (indirekt bilirubin) ve konjuge bilirubin (direkt) artar, Coomb’s testi negatif, Konjuge bilirubin >2mg ya da total bilirubinin >%20’si, idrarda konjuge bilirubin varlığı • Biliyer tıkanıklık • Biliyer atrezi • Koledok kisti • Dubin-Johnson, Rotor sendromu • İnfeksiyon • Sepsis • İdrar yolu infeksiyonu • Neonatal hepatit • Metabolik hastalıklar • Alfa-1-AT eksikliği • Kistik fibrozis • Galaktozemi • Glikojen depo hastalıkları • Gaucher, Niemann-Pick hastalıkları • İlaçlar • Rifampin, eritromisin, kortikosteroidler • Hipofiz yetersizliği

20. FİZYOLOJİK SARILIK • Hemen her yenidoğanda yaşamın ilk haftasında kimyasal hiperbilirubinemi gelişmesine rağmen bunların ancak %45-65’inde görünür sarılık oluşur. • Yenidoğanda serum bilirubin düzeyi 5 mg/dl üzerinde ise görünür sarılık meydana gelir.

21. FİZYOLOJİK SARILIK NEDENLERİ • Karaciğere gelen bilirubin yükü artmıştır. (eritrosit hacmi fazla, eritrosit ömrü kısa (YD 60-70 gün, preterm 30 gün). • Bilirubin bağlanma ve transportu azdır. • Hemoglobin dışı hem protein yıkımı daha fazladır. • Y ve Z proteini yapımı yetersizdir. • UDP-GT aktivitesi yetersizdir. • Barsakta bakteri sayısı azdır. • B-glukorinidaz aktivitesi yüksek düzeydedir.

22. Faz-I: Term yenidoğanların çoğunda 3. günde indirekt hiperbilirubin pik yaparak 6-7 mg/dl düzeyine ulaşır. Faz-II: Daha sonra düşerek genellikle 11-12. günlerde <1mg/dl düzeyine geriler. Pretermlerde pik 5-6. günde olur ve Faz-II de uzayarak 2-3 hafta sürer. Bilirubinin pik düzeyi de daha yüksektir (10-15mg/dl).

23. Bilirubinin maksimum günlük artış hızı: 5mg/dl • Maksimum eriştiği düzey: • Term yenidoğanda: 13 mg/dl • Preterm yenidoğanda: 15 mg/dl • Süre: • Term yenidoğanda: 1-2 hafta • Preterm yenidoğanda: 2-3 hafta • Diğer indirekt hiperbilirubinemi sebepleri de fizyolojik sarılığın şiddetini arttırır.

24. Hiperbilirubinemi için risk faktörleri

25. Beslenme ve sarılık • Yenidoğan döneminde yetersiz beslenme sarılığın hızla artmasına neden olur. • Bilirubinin barsaktan emilimi artar. • Unkonjuge bilirubinden zengin mekonyum çıkışı gecikir.

26. Anne sütü sarılığı; erken başlangıçlı ve geç başlangıçlı olarak ikiye ayrılmaktadır. • Erken başlangıçlı sarılık, anne sütü ile beslenme sarılığı (yetersiz anne sütü alımı) • Geç başlangıçlı sarılık ise, anne sütü sarılığı sendromu olarak da adlandırılır.

27. ERKEN ANNE SÜTÜ SARILIĞI • Nedenleri: • Yetersiz beslenme, kalori azlığı • Barsak motilitesi azlığı • Bilirubinin enterohepatik dolaşımının artması • Tedavi: Erken ve sık beslenme

28. GEÇ ANNE SÜTÜ SARILIĞI • Nedenleri: • Artmış enterohepatik dolaşım • UDP-GT enzim inhibitörleri: Serbest yağ asitleri, nükleotidler, steroidler, metal iyonlar. • Tedavi: • Anne sütü verilmeye devam edilirse, bilirubin düzeyi 4-10 gün yüksek devam eder, sonra yavaş olarak azalır. 3-12 haftada normale döner. • Bilirubin yüksekliği 18 mg/dl’nin üzerinde devam ediyorsa ve fototerapiye rağmen düşme olmuyorsa anne sütü 24 saat kesilebilir. (en fazla 48 saat)

29. Bilirubinin enterohepatik sirkülasyonu anne sütü sarılığının oluşumunda oldukça önemlidir. • Anne sütü alan bebeklerde serum bilirubin seviyesi ile gaita miktarı ve sıklığı arasında anlamlı bir ilişki vardır • Mekonyum geç çıkartan bebeklerde hiperbilirubinemi sık görülen bir bulgudur • Fazla gaita çıkaran bebeklerin sarılığındaki azalma da dikkat çekicidir.

30. PATOLOJİK SARILIKLAR • İlk 24 saat içersinde klinik olarak sarılık görülmesi • Total bilirubinin günde >5 mg/dL artması • Term yenidoğanda serum bilirubin düzeyinin 13 mg/dl den yüksek olması (Anne sütü alıyorsa 15 mg/dl den yüksek olması) • Direkt bilirubin >2 mg/dL veya total bilirubin düzeyinin >%20 olması • Klinik olarak sarılığın term bebekte 14 günden, preterm bebekte ise 21 günden uzun sürmesi • Akolik dışkılama ve idrarın koyu renkte olması • Hasta yenidoğanda sarılık görülmesi

31. Rh UYUŞMAZLIĞI • Rh birçok antijenik bölge içeren büyük bir proteindir. • Rh antijenleri içinde en önemlisi D antijenidir. Oluşan antikorların %90’ı D antijenine karşıdır. • Asıl sensitizasyon doğum sırasında fetomaternal kanama ile oluştuğu için ilk gebelikte Rh uyuşmazlığına bağlı hemolitik hastalık enderdir • Rh(D) pozitif eritrositlerle annenin ilk karşılaşmasında immun cevap yavaştır ve Ig M yapısındaki antikorlar oluşur. • İkinci karşılaşmada Ig G yapısındaki antikorlar ortaya çıkarlar ve plasentayı geçerek hemolizi başlatırlar.

32. İzoimmünizasyon, Rh (D) negatif annenin, Rh (D) pozitif eritrositlerle karşılaşmasıyla olur. • En az 0.05 - 0,1 ml fetal eritrosit annede yeterli miktarda anti-D meydana gelmesine neden olur. • Diğer taraftan, ABO kan grup uygunsuzluğunun söz konusu olduğu gebeliklerde Rh izoimmünizasyon riski %16 dan % 1-2 ye kadar düşer. Anne dolaşımına geçen fetal Rh pozitif eritrositler annenin doğal anti-A veya anti-B antikorları ile hızla dolaşımdan uzaklaştırılır.

33. KORUNMA • İmmünize olmamış ve eşi Rh(+) olan tüm RH(-) gebelere 28. haftada indirekt coombs bakılır. • İndirekt coombs (-) ise anneye RhIG verilir. • İndirekt coombs (+) ise fetüs eritroblastozis fetalis açısından değerlendirilir.

34. Hafif olgularda; • Coombs pozitifliği dışında, hiperbilirubinemi ve anemi belirgin değildir. • Orta ağırlıktaki olgularda; • Belirgin hemoliz ve hiperbilirubinemi vardır. • İleri derecede ağır olgularda; • Ağır anemi, hepatoselüler hasar, hipoproteinemi ve hidropsgelişir.

35. ABO UYUŞMAZLIĞI • Anne kan grubu O, bebek kan grubu A veya B grubudur. • Annedeki anti-A ve anti-B antikorlarının, fetus eritrositlerinin A ve B antijenleri ile reaksiyona girmesi ile olur. • Bu durum gebeliklerin yaklaşık %15 inde görülür. • Yalnız %3’ünde eritrosit-antikor reaksiyonu saptanır. • Rh hemolitik hastalıktan daha hafif seyreder. • İlk 24 saatte başlar. • Anemi hafiftir ve genelde görülmez. • Direkt Coombs çoğu kez (-) tir. • İlk çocukta görülme olasılığı %40’tır.

36. Minor kan grup uygunsuzlukları : • c, E, Kell gibi minor kan grupları ile olan izoimmünizasyon % 2 den azdır, • Ancak RhoGAM uygulamasıyla Rh hemolitik hastalığının azalmasıyla ,minor kan grup uygunsuzluklarının görülme sıklığı artmıştır (%5)

37. PATOLOJİK SARILIKLARA YAKLAŞIM • İyi bir aile öyküsü • Maternal/perinatal öykü • Fizik muayene bulguları • Laboratuvar testleri: • Total, direkt, indirekt bilirubin düzeyleri • Anne, bebek kan grubu • Direkt coombs testi • Hemoglobin, hemotokrit düzeyleri • Retikülosit sayısı • Periferik yaymada eritrosit morfolojisi • Sarılıklı yenidoğanlarda nedene yönelik incelemeler ve değerlendirmeye karşın vakaların %40’tan fazlasında hiperbilirubinemi nedeni bilinmemektedir.

38. Sarılıklı bir yenidoğanda araştırılması gereken faktörler :   Hemolitik hastalığı düşündüren faktörler • Ailede hemolitik hastalık hikayesi • Sarılığın yaşamın ilk 24 saati içersinde başlaması • Total bilirubin seviyesinin 0.5 mg/dl/saat den fazla artış göstermesi • Solukluk ve hepatosplenomegali bulunması • Fototerapi ile total bilirubin seviyesinin düşme göstermemesi • Total bilirubin seviyesinin 24-48 saatten sonra ani artış göstermesi (G6PD eksikliği) • Kalıtsal hemolitik bir hastalık bakımından etnik yapı araştırılmalı (G6PD eksikliği ...)

39. Direkt hiperbilirubinemi • Kan grupları, Direkt Coombs testi • Hemogram, periferik yayma, retikülosit • İdrar kültürü, kan, BOS kültürü (enfeksiyon bulgusu varsa) • TORCH, VDRL, hepatit B serolojisi • Tüm karaciğer fonksiyon testleri • İdrarda redüktan madde, endokrin testler, ter testi • Görüntüleme: USG, sintigrafi • Karaciğer biyopsisi

40. Hiperbilirubineminin görüldüğü diğer hastalıkları (sepsis, galaktozemi...) düşündüren faktörler ve bulgular  a.      Kusma b.      Letarji c.      Kötü beslenme d.      Hepatosplenomegali e.      Aşırı ağırlık kaybı f.        Apne g.      Vücut ısı dengesizliği (hipotermi, hipertermi) h.      Taşipne i.        Sarılığın 3. günden sonra başlaması

41. Diğer taraftan ilk 24 saat içersinde taburcu edilen bebeklerin 48-72 saatlik olduklarında en az bir kez sarılık kontrolü, beslenme ve hidrasyon durumlarının değerlendirilmesi amacıyla geri çağrılması konusu üzerinde önemle durulmalıdır.

42. UZAMIŞ SARILIK • Term yenidoğanlarda >2 hafta • Pretermlerde >3 hafta sarılığın devam etmesidir. • Total, direkt, indirekt bilirubin • Hemogram, retikülosit, periferik yayma • Tiroid fonksiyon testleri • Tarama testleri (TSH ve Guthrie) • G6PD, PK düzeyi, ozmotik frajilite • Tam idrar tahlili, idrarda redüktan madde, idrar kültürü • Sepsis tetkikleri

43. YENİDOĞAN SARILIKLARINDA TEDAVİ • Amaç: Bilirubin ensefalopatisini önlemek. • Tedavi: • Kan değişimi: Mekanik uzaklaştırma. • Fototerapi: Safra ve idrarla atılabilen ürünlere parçalama. • Farmakolojik tedavi: Hem’in parçalanmasını engelleme, enzim indüksiyonu, enterohepatik sirkülasyonun azaltılması

44. FOTOTERAPİ • Bilirubini daha az lipofilik olan ürünlerine dönüştürerek detoksifiye eder. • Karaciğerin konjuge edici sistemini devre dışı bırakır. • Bu etkiyi yüzeyel kapiller veya intersitisyel boşlukta albumine bağlı bilirubin üzerinde oluşturur. • Fotooksidasyon • Konfigürasyonel izomerizasyon: 4Z, 15E • Yapısal fotoizomerizasyon: Lumirubin

45. FOTOTERAPİ YAN ETKİLERİ • İnsensible sıvı kaybı artışı • Sulu dışkılama • Retina hasarı • Deri değişiklikleri • PDA • Trombositopeni • Hipokalsemi

46. KAN DEĞİŞİMİ • Kullanılacak kan: • Rh uyuşmazlığında: ABO grubu uygun Rh negatif kan • ABO uyuşmazlığında: Rh grubu uygun 0 grubu kan • Taze olmalı <48 saat • CPDA ilavesi ile saklanmış olmalı • Hem anne hem bebeğin serumu ile kros yapılmalı

47. Total Serum Bilirubin, mg/dL Yaş(saat) Fototerapi düşün * Fototerapi Yoğun FT, yetersiz ise KD ** Kan değişimi ve yoğun fototerapi <24*** - - - - 25-48 12 15 20 25 49-72 15 18 25 30 >72 17 20 25 30 Sağlıklı Term Bebeklerde Hiperbilirubinemiye Yaklaşım * Fototerapi bu total bilirubin seviyelerinde , klinisyenin görüşüne göre başlatılabilir, yada bebek izleme alınır. * Yoğun fototerapi ile 4-6 saat içersinde TBS de 1-2 mg/dL düşüş sağlanmalıdır ve bu düşüş kan değişim sınırının altına kadar süreklilik göstermelidir. TSB de böyle bir düşüşün sağlanamaması fototerapinin yetersiz kaldığının bir göstergesidir. *** Klinik olarak sarılığı olan, 24 saatlik ve daha küçük term bebekler sağlıklı olarak kabul edilmezler ve ileri araştırma yapılmalıdır. American Academy of Pediatrics: Practice parameter: Management of hyperbilirubinemia in the healthy term newborn. Pediatrics 94:558-565, 1994.

48. Total Serum Bilirubin, mg/dL Sağlıklı bebek Hasta bebek Fototerapi Kan değişimi* Fototerapi Kan değişimi Prematüre <1500g 5-8 13-16 4-7 10-14 1500-2000g 8-12 16-18 7-10 14-16 2000-2500g 12-15 18-20 10-12 16-18 Term >2500 g 15-18 20-25 12-15 18-20 Gestasyonel Yaş ve Sağlık Durumlarına Göre Hiperbilirubinemiye Yaklaşım * Fototerapi ile total bilirubin seviyesinde düşüş sağlanamayan ve giderek yükselme olduğu durumlarda kan değişimi mümkün olduğunca erken yapılmalıdır Gomella TL(ed): Unconjugated Hyperbilirubinemia. In Neonatology: Lange Clinical Manual, Management, Procedures,On-Call Problem Diseases,and Drugs 4th ed. St. Louis,Lange Medical Books, 1999, p 235.

49. >35 HAFTALIK YENİDOĞANLARDA FOTOTERAPİ ÖNERİLERİ _

50. KERNİKTERUS • Albümine bağlı olmayan serbest bilirubinin, serumda artması sonucu kan-beyin bariyerini geçerek beyin hücrelerinde birikmesi ile oluşan bir sendromdur. • Sağlıklı hemolizi olmayan term bebeklerde 25-30 mg/dL indirek bilirubin seviyelerine kadar kernikterus çok nadir görülen bir durumdur.