ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FARMÁCOS

1. ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FARMÁCOS PROF. Msc. ALDO CÉSAR PASSILONGO DA SILVA Prof. do Curso de Farmácia do CESMAC /AL Prof. do Curso de Farmácia da Faculdade Maurício de Nassau /PE

2. Fármacos estruturalmente específicos •interação ligante – receptor •resposta biológica Fármacos estruturalmente inespecíficos

3. Características dos Fármacos estruturalmente inespecíficos Ex: diuréticos osmóticos, como manitol, glicerina. Ex: anestésicos gerais inalatórios, como o halotano, isoflurano. Ex: antiácidos estomacais: hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio. HALOTANO ISOFLURANO

4. Características dos Fármacos estruturalmente específicos • Sua atividade resulta da interação com sítios bem definidos apresentando assim um alta seletividade. • enzimas, proteínas, ácidos nucléicos ou receptores farmacológicos. • Os fármacos desse grupo, também apresentam uma relação definida entre sua estrutura e a atividade exercida.

5. Receptores

6. TIPOS DE SINAPSE b) Sinapse Química • Sinapse Elétrica Presença de mediadores químicos Controle e modulação da transmissão Lenta Sem mediadores químicos Nenhuma modulação Rápida

7. MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA • Chegada do impulso nervoso ao terminal • Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes • Influxo de Ca (2o mensageiro) • Exocitose dos NT • Interação NT-receptor pós-sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes • Os NT são degradados por • enzimas (6) http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html

8. Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição (desestimulação) nas membranas pós-sinápticas. NEURÔNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatórios NEURÔNIOS INIBITÓRIOS: NT inibitórios

9. NEUROMODULADORES • Peptideos • gastrinas: • gastrina • colecistocinina • b)Hormônios da neurohipofise: • vasopressina • ocitocina • c) Opioides • d) Secretinas • e) Somatostatinas • f) Taquicininas • g) Insulinas • Gases • NO • CO NEUROTRANSMISSORES Aminoácidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp) Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5-HT) - Histamina Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP)

10. MECANISMOS DE AÇAO DOS NT Há dois tipos de receptores pós-sinápticos 1) Receptor Ionotrópico O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE Efeito rápido 2) Receptor Metabotrópico O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE - freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico Efeito mais demorado

11. Por que a sinapse química é o chip do SN? Potencial pós-sinaptico • O NT pode causar na membrana pós: • POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO • Despolarização • entrada de cátions • POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO • Hiperpolarizaçâo • entrada de ânions • saída de cátions PA NT

12. A) PEPS O NT é EXCITATÓRIO Causa despolarização na membrana pós-sináptica (p.e.entrada de Na) b) PIPS O NT é INIBITÓRIO Causa hiperpolarização na membrana pós-sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)

13. PA PEPS Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direção a zona de gatilho do PA. Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho.

14. JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular Esquelética

15. As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.

16. Lisa

17. A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas especificas = neurotransmissores, que são armazenadas em vesículas. As vesículas são transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde são secretadas. NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são armazenados

18. Secreção Recaptaçâo

19. Onde as drogas podem agir? Etapas da biossíntese e degradação enzimática do NT Liberação do NT Sítios receptores pré e pós-sinápticos Acetil CoA Colina ACh Transportador de ACh Transportador de colina Acetato Colina + AChE Receptor pós-sinaptico

20. Princípios de Neurofarmacologia Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo: Modos de ação AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT

21. Receptor Nicotínico Ionotrópico Fibras musculares esqueléticas Abertura de canais de Na (despolarização) Receptor Muscarínico Metabotrópico Fibras musculares cardíacas - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo) Fibras musculares lisas

22. IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada respiratória). Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular. Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach. Paralisia muscular Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo)

23. Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores SNMS SNA PS SNA PS Músculo Esquelético Receptor nicotínico Músculo Cardíaco Receptor muscarínico Músculo Liso Receptor muscarínico  da Contração  da contração  da contração  da contração

24. Ach O canal foi diretamente aberto pela Ach Receptor nicotínico e ionotrópico O canal foi indiretamente aberto pela Ach Receptor muscarínico e metabotrópico

25. AMINAS BIOGÊNICAS Noradrenalina (Nor) Adrenalina (Adr) Dopamina (DA) Serotonina (5-HT) Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina.

26. Receptores METABOTRÓPICOS Receptores  Excitatório (abre canais de Ca++) Receptores  Excitatório (fecha canais de K+)

27. Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos Tremores e paralisia espástica. Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos

28. A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor Drogas como o fluoxetina são utilizados como anti-depressivos. Agem inibindo a recaptação do NT, prolongando os efeitos do 5HT

29. IONOTRÓFICO Receptores não-NMDA (ou AMPA) Excitatório (rápido) Abrem canais de Na e K Receptores NMDA Excitatório (lento) Abrem canais de Ca, Na e K METABOTRÓFICO Receptores Kainato E o mais importante NT excitatório do SNC

30. Na membrana pós-sináptica há receptores AMPA e NMDA para o glutamato. • O Glu abre os canais iônicos com receptores AMPA; • a despolarização abre os canais com receptores NMDA Mecanismo de ação do Glutamato O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg++. Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg++ só será removido depois que o canal AMPA tenha despolarizou parcialmente a membrana. O canal NMDA só se abrirá na presença de um co-transmissor, a Glicina.

31. Ambos são inibitórios GABAA : ionotrópico Abrem canais de Cl diretamente Causam hiperpolarizaçâo GABAB: metabotrópico Abrem canais de K indiretamente Causam hiperpolarizaçâo Benzodiazepinicos e os Barbituricos sãopotentes agonistasque agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitorio)

32. Glicina: NT inibitório dos neurônios motores Estricnina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular generalizada.

33. Oxido nítrico • Os gases são sintetizados quando receptores do tipo NMDA são acionados. • Quando sintetizados difunde-se em todas as direções e por isso não estão contidas em vesículas. • Ação pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua sintese (feedback positivo) • Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação

34. NEUROPEPTÍDEOS GASTRINAS gastrina, CCK HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE vasopressina (ADH), ocotocina INSULINAS OPIOIDES encefalinas (Enk), beta endorfinas SECRETINAS secretina, glucagon, VIP SOMATOSTATINAS TAQUICININAS sub P, sub K

35. ENZIMAS

36. Mecanismo de Hidrólise da Acetilcolina pelas enzimas colinesterases Acetilcolina Colinesterases Degradação da Acetilcolina Acetato + Colina Colinesterases

37. Interações Intermoleculares • Determinam o grau de afinidade e a especificidade da ligação fármaco-sítio receptor. Classificam-se em: • Forças eletrostáticas: 1-7kcal/mol podem ser reforçadas por pontes de hidrogênio acontecem entre ácidos e bases como, por exemplo, no pH fisiológico (aminoácidos básicos e aminoácidos ácidos com seus respectivos fármacos). • Forças de dispersão: 0,5-1kcal/mol, também chamadas de London ou Van der Walls acontecem entre carbono-carbono e carbono-hidrogênio. Apesar de fracas, formam-se várias aumentando desta forma a energia de interação.

38. Interações Intermoleculares • Ligações hidrofóbicas: 1 kcal/mol, ocorrem com freqüência devido a muitos fármacos se encontrarem nesta categoria. • Ligações de hidrogênio: 1-7 kcal/mol acontecem em átomos eletronegativos: H, N, O. Exemplo é o saquinavir inibindo a protease. • Ligações covalentes: 77-80kcal/mol difícil de ser rompida devido à alta energia. Exemplo o AAS inibindo a prostaglandina endoperóxido sintase de forma irreversível.

39. FFFCMPA COVALENTE N C O IÔNICA + - N O - C - HIDROGÊNIO N H O = C HIDROFÓBICA H FORÇA DA LIGAÇÃO DECRESCENTE VAN DER WAALS H - C - H H - N

40. Interações intermoleculares • As interações envolvidas na ligação fármaco-bioreceptor são principalmente: • Van der Waals • Eletrostáticas • Hidrogênio • Hidrofóbicas. • Interações hidrofóbicas são geralmente as forças dirigentes das interações, já as ligações hidrogênio e eletrostáticas são responsáveis pela especificidade ao reconhecimento molecular.

41. Comparativo entre estruturas Fármacos Estruturalmente Inespecíficos Metoprolol pKa = 9,7 Log P = 1,88 Atenolol pKa = 9,6 Log P = 0,16

42. Características dos Fármacos estruturalmente inespecíficos • Sua ação biológica está diretamente relacionada à atividade termodinâmica significando que atuam em doses relativamente elevadas. • Apesar de apresentarem estruturas químicas muito variadas sem relação entre si, podem provocar reação biológica semelhantes. • Pequenas variações estruturais não resultam em alterações acentuadas na ação biológica.