Survie au sepsis Cinétique de la production de NO Microperfusion tissulaire Lésions tissulaires

1. SEPSIS + TNF, IL1, IL6 + TGF-b IL10, IL1ra iNOS - - Zamora et Vodovotz, Crit. Care Med. 2005 NO NO hypotension-baisse perfusion (foie, rein, intestin) défaillance multiviscérale HYPOTHESES : OBJECTIFS : METHODES : ARNm, TISSUS foie, rein, EVALUATION intestin, artère RESULTATS ATTENDUS : CHOC SEPTIQUE RÔLE DU TGF-b DANS LES ALTERATIONS CIRCULATOIRES Allaouchiche B., (EA 1896), Bonnet J.-M., (UMR-MA 103), Li J.-Y, Langlois D., (U369) Effet du TGF-b sur l’hypotension induite par les LPS chez le rat (Perrella et al., Proc. Natl. Sci. 1996) Les paramètres circulatoires généraux n’informent pas sur l’état de la microcirculation au cours du choc TGF-b prévient le choc induit par les LPS chez le rat (Perrella et al., Proc. Natl. Sci. 1996) Diminution des ARNm de TGF-b dans les cellules circulantes au cours du choc (Pachot et al., Clin. Immunol.2005) Le TGF-b contribue à l’amélioration des paramètres circulatoires généraux et de la perfusion tissulaire Il existe une cinétique des effets circulatoires du TGF-b liée à des effets vasculaire directs et indirects La diminution de l’expression de TGF-b au cours du sepsis favorise le développement du choc Les principales cibles du TGF-blibéré par les plaquettes sont l’endothélium, les cellules musculaires lisses vasculaires et le système monocytes macrophages. La modulation pharmacologique de la voie du TGF-b permet de moduler l’évolution du sepsis Vérifier les effets du TGF-b sur les paramètres circulatoires généraux et la microcirculation pendant le choc Identifier les mécanismes de l’effet d’inhibition de la vasoplégie induite par les LPS Vérifier l’implication de l’inhibition de la iNOS par le TGF-b sur la perfusion tissulaire Identifier les types cellulaires impliqués dans la réponse au TGF-b Evaluer l’intérêt des modulateurs pharmacologiques de la voie du TGF-b. Survie au sepsis Cinétique de la production de NO Microperfusion tissulaire Lésions tissulaires LPS +/- TGF-b Paramètres cardio - vasculaires TGF-b, NO, angiotensinogène, ARP, IL Souris invalidées pour la voie du TGF-b dans: * les cellules endothéliales * les cellules musculaires lisses vasculaires * le système monocyte-macrophage iNOS TGF-b angiotensinogène PA SRAt Effets PVC, PCPO systémiques Laser Doppler Effets microcirculation intestinale régionaux foie Débitmétrie (ultrasons) rein ALTERATIONS FONCTIONNELLES ALTERATIONS TISSULAIRES CIRCULATOIRES Proposer des thérapeutiques médicales susceptibles de moduler les réponses macro- et microcirculatoires en rapport avec le NO et le TGF-b