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SEPSIS: Fisiopatología, Mediadores, Diagnóstico y Tratamiento.

SEPSIS: Fisiopatología, Mediadores, Diagnóstico y Tratamiento. Dra. Beatriz Galván Guijo Hospital Universitario La Paz Departamento de Cirugía UAM. “Salvo en casos excepcionales, parece que el paciente muera por la respuesta de su cuerpo a la infección más que por la propia infección.".

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SEPSIS: Fisiopatología, Mediadores, Diagnóstico y Tratamiento.

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  1. SEPSIS:Fisiopatología, Mediadores, Diagnóstico y Tratamiento. Dra. Beatriz Galván Guijo Hospital Universitario La Paz Departamento de Cirugía UAM

  2. “Salvo en casos excepcionales, parece que el paciente muera por la respuesta de su cuerpo a la infección más que por la propia infección." Sir William Osler – 1904 “The Evolution of Modern Medicine”

  3. La palabra Sepsis viene del griego  (sipsis) "podredumbre")  Situación clínica, desencadenada por una infección, en la que se produce una liberación exagerada de mediadores inflamatorios que sobrepasa el foco de la infección y se generaliza. Busto que representa a Hipócrates de Cos (c. 460 a.C. - c. 370 a.C.)Museo Pushkin. Moscú

  4. En el mundo… 18.000.000 casos al año 1.400 muertos / día 1 muerto / 4 segundos

  5. En España… Sepsis: 367 casos/ 100.000 personas/año Sepsis grave: 104/ 100.000 personas/año Shock Séptico: 31 casos / 100.000personas/año

  6. Incidencia Incremento anual del 13% David F. Gaieski Crit Care Med 2013; 41:1167–117

  7. Tratamientos más agresivos • Procedimientos más invasores • Mayor supervivencia de los • individuos más susceptibles: ancianos, neonatos, enfermos crónicos, politraumatizados, quemados, inmunodeprimidos, oncológicos…… 1,800 Sepsis grave US población 600 1,600 500 1,400 Sepsis Cases (x103) Total US Population (million) 1,200 400 1,000 300 800 2001 2050 2025 Adapted from Angus DC, et al. Crit Care Med 2001;29:1303-10.

  8. Mortalidad Global: 28% Sepsis Grave: 28,6% Shock Séptico: 50%

  9. Mortalidad Relativa Global David F. Gaieski Crit Care Med 2013; 41:1167–117

  10. Mortalidad Es mayor que la del IAM

  11. Definiciones

  12. Conferencia Consenso 1991 (ACCM, SCCM)

  13. SIRS. Infección. Sepsis SEPSIS BACTERIAS PANCREATITIS INFECCIÓN SIRS HONGOS TRAUMA PARÁSITOS QUEMADOS VIRUS OTROS OTROS The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Chest. 1992;101:1644-1655.

  14. Chest. 1992;101(6):1644-1655. doi:10.1378/chest.101.6.1644

  15. Conferencia Consenso (ACCM, SCCM) 1991 * SIRS al menos dos de: • Fiebre: Tª > 38ºC o Hipotermia < 36ºC • Taquicardia: Fc > 90 lpm • Leucocitosis > 12.000, o Leucopenia < 4.000 • o nº de Cayados > 10% • Hiperventilación: Fr > 20 rpm, o • Hipocapnia: PaCO2 < 32 torr • * Síndrome Séptico: • Sepsis: SIRS + Infección • Sepsis Grave: Sepsis + hipoperfusión, • hipotensión o disfunción de órganos • Shock séptico: Sepsis grave con disfunción • circulatoria * Síndrome de Disfunción Multiorgánica: Alteración progresiva de la función de los órganos de un paciente, con enfermedad aguda grave, incapaz de mantener su homeostasis sin ayudas.

  16. Conferencia internacional para las definiciones de SEPSIS:2001(ACCP/SCCM/ESICM/ATS/SIS) Dr. Mitchell Levy Dr. Richard Phillip Dellinger

  17. Definiciones 2001: Sepsis: presencia (probable o documentada) de una infección que se acompaña de manifestaciones sistémicas. Sepsis grave: sepsis que cursa con hipotensión inducida por sepsis o signos de hipoperfusióntisular o disfunción de órganos. Shock Séptico: Hipotensión inducida por sepsis que persiste a pesar de un adecuado aporte de fluidos. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31:1250–1256

  18. Criterios diagnósticos de sepsis : Infección documentada o sospechada y alguno de los siguientes signos/síntomas:

  19. Generales: • Tª > 38,3ºC o < 36ºC • Frecuencia cardíaca > 90 lpm • Taquipnea: F respiratoria > 20 rpm / PCO2 < 32 torr • Alteración del nivel de conciencia • Edema significativo o balance + de líquidos > 20 ml/Kg/24h • Hiperglucemia > 140 mg/dl en ausencia de diabetes • Inflamatorios: • Leucocitosis > 12.000 o Leucopenia <4000 • Leucocitos normales pero > 10% de formas inmaduras • PCR más de dos veces su valor normal • Procalcitonina más de dos veces su valor normal • Hemodinámicos: • Hipotensión arterial ( TAS < 90 mmHg, PAM <70 mmHg o • descenso > 40 mmHg en adultos • Disfunción de órganos: • Hipoxemia PO2 / FiO2 < 300 • Oliguria: diuresis < 0,5 ml/K/h durante 2h, • Incremento de la creatinina sérica > 0,5 mg/ml • Alteraciones de la coagulación: INR > 1,5 o TTPa > 60s • Trombocitopenia < 100.000 • Ileo • Hiperbilirrubinemia > 2 mg/ml • Alteraciones en la perfusión: Hiperlactacidemia > 1 mmol/L

  20. Criterios diagnósticos de sepsis grave: Infección documentada o sospechada que produce: hipotensión, hipoperfusión tisular y/o disfunción de órgano • Hipotensión inducida por sepsis: • PAS < 90 mmHg, o PAM <70 mmHg o descenso > 40 mmHg de • la presión arterial habitual, en ausencia de otras causas de • hipotensión. • Hipoperfusión tisular • Lactato > 2 mmol/L • Enlentecimiento del relleno capilar • Alteración de conciencia

  21. Criterios diagnósticos de sepsis grave: • Disfunción de órganos: • Renal: • Diuresis < 0,5 ml/Kg/h durante más de dos horas a • pesar de adecuado aporte de fluidos. • Creatinina plasmática >2,0 mg/dl • Pulmonar: • PaO2/FiO2 < 250 en ausencia de neumonía • PaO2/FiO2 < 200 en presencia de neumonía • Hemodinámico: • Hipotensión inducida por sepsis que persiste durante • más de una hora , pese a la reposición de volumen • Necesidad de vasopresores • SvcO2< 70% • Coagulación: • Plaquetas < 100.000 • Coagulopatía ( INR > 1,5 o TTP > 60 segundos) • Hepático: • Bilirrubina plasmática > 2 mg/dl • Intestinal: Íleo • Neurológico: Alteración de conciencia

  22. Criterios diagnósticos de Shock Séptico: • Shock Séptico: • Hipotensión inducida por sepsis que persiste a pesar de • un adecuado aporte de fluidos. • Requiere la administración de vasopresores. • Signos de hipoperfusión: Oliguria • Lactato ≥ 4 mml/l Sepsis grave que cursa con fallo hemodinámido

  23. Síndrome de disfunción multiorgánica: SDMO Alteración progresiva de la función de los órganos de un paciente, con enfermedad aguda grave, incapaz de mantener su homeostasis sin ayudas Primario: Es precoz. Se atribuye directamente al insulto Secundario: Es tardío. Es consecuencia de la respuesta del huésped Conferencia de Consenso ACCP/SCCM, 1991

  24. Sistema PIRO Sistema para estratificar los pacientes con sepsis por: *el riesgo basal para tener una mala evolución *potencial respuesta a la terapia Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS:2001SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International SepsisDefinitionsConference. Crit Care Med 2003; 31:1250–1256

  25. SDMO Infección

  26. FISIOPATOLOGÍA

  27. RESPUESTA SISTÉMICA AGRESIÓN INICIAL Respuesta antiinflamatoria descontrolada Respuesta local antiinflamatoria Respuesta local proinflamatoria Respuesta proinflamatoria descontrolada AGRESIÓN INICIAL Mediadores proinflamatorios Mediadores antiinflamatorios HOMEOSTASIS SIRS MARS CARS

  28. Sepsis Situación clínica, desencadenada por una infección, en la que se produce una liberación exagerada de mediadores inflamatorios que sobrepasa el foco de la infección y se generaliza. Inflamación intravascular maligna: Inflamación: las características de la respuesta en la sepsis son exageraciones de la respuesta normal a la infección Intravascular: la sangre distribuye y dispersa los mediadores inflamatorios que habitualmente están confinados al intersticio del foco maligna: porque es descontrolada, no regulada y autosostenida

  29. Infección Reconocimiento Activación/Ampliación RESPUESTA EFECTORA

  30. RESPUESTA HUMORAL RESPUESTA CELULAR COAGULACIÓN/FIBRINOLISIS QUININAS COMPLEMENTO PROTEASAS LESIÓN ENDOTELIAL EFECTO BIÓLOGICO PAMP-receptores celulares MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN

  31. RESPUESTA CELULAR:

  32. CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO: • Células linfoides: • Linfocitos B • Linfocitos T • NK • Células mieloides: • Fagocitos Mononucleares: • Monocitos • Macrófagos • Granulocitos: • Neutrófilos • Eosinófilos • Basófilos • Mastocitos • Células dendríticas

  33. Reconocimiento de la señal…. PAMPs DAMPs (alarminas) Lipopolisacárido (Gram-) Peptidoglicano, Ác.Lipoteicoico (Gram+) Zymosano (Hongos) Mananos (Hongos) Moléculas liberadas de células dañadas. RNA, DNA extracelular PRRs: RECEPTORES TLRs (toll-like receptors) NOD (nucleotide-olgomerization domain) RIG-I (retinoic-acid-inducible I) TREM-1(triggering receptor expressed on myeloid ) MDL-1 (myeloid DAP12-associating lectin) HLA-I, II BCR (cell B receptor)

  34. Tipos de moléculas asociadas a patógenos, procedencia y receptores

  35. CD14 TREM-1 CD14 LPS-LBP TLR4 DAP 12 Membrana celular: Monocitos, Granulocitos, linfocitos CDII2/CD18 MyD88 Degradación del Ikβ N0D1/N0D2 • Citoquinas: TNFα, IL-1β, • Moléculas de adhesión • iNOS, ciclooxigenasa • Quimiocinas Cascada de las cinasas I kβ NF-kβ Núcleo Inducción de la transcripción Promotor Genes para producir:

  36. Respuesta innata: Respuesta inmediata desencadenada por el contacto entre los PAMP microbianos y sus receptores correspondientes en las células inflamatorias: • Fagocitos: • Macrófagos, • Neutrófilos, • Células Dendríticas • Células citotóxicas: • NK, L-B, L-T epiteliales PAMs TLRs Citoquinas proinflamatorias: TNF, IL-1 ICAM-1(moléculas de adhesión intercelular) IVAM-1 (moléculas de adhesión vascular) PAMs PMN Moléculas de adhesión al endotelio vascular PAMs célula endotelial Moléculas de adhesión para leucocitos

  37. Respuesta adaptativa: • Específica, tardía • Activada por PAMP, macrófagos, c.dendríticas, citoquinas. • La componen: • Respuesta humoral específica • Respuesta celular adaptativa • Amplifica la respuesta innata Linfocitos B:producen inmunoglobulinas (Ac) que se unen a los microorganismos facilitando su presentación a las células NK y neutrófilos, para su destrucción. Activados por L-Th Linfocitos T: Facilitadores:Tipo 1 (Th1) segregan citoquinas proinflamatorias, Tipo 2 (Th2) segregan citoquinas antiinflamatorias Citotóxicos: capacidad efectora Supresores: Desmontan la respuesta para finalizarla

  38. Transmisores y amplificadores de la respuesta inflamatoria: Mediadores de la inflamación

  39. Mediadores Inflamatorios • Citoquinas y Quemokinas • Aminas Vasoactivas: Histamina, Serotonina • Proteínas Plasmáticas: Complemento, Coagulación • Ácido Araquidónico y sus Metabolitos • Factor Activador de Plaquetas • Oxido Nitrico • Radicales Libres de Oxígeno • Neuropéptidos • Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos

  40. Dónde de producen

  41. Las citoquinas • Son proteínas pequeñas, secretadas por las células de la inmunidad • innata y adaptativa, endoteliales, epiteliales. • Son producidas en respuesta a microorganismos y otros antígenos • Son los agentes responsables de la comunicación y activación • intercelular. • Regulan la función de otras células • A menudo influyen en la síntesis y las acciones de otras citoquinas. • Acción autocrina, paracrina, endocrina • Cada citoquina se une a un receptor de superficie celular específico • generando cascadas de señalización intracelular Su acción fundamental es la regulación de los mecanismos de la inflamación. Pueden ser pro-inflamatorias y anti-inflamatorias

  42. Citoquinas

  43. Mediadores primarios de la inflamación: CITOQUINAS • Inflamatorias:macrófagos, neutrófilos, linfocito Th1 • TNFα, • IL-1β,IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, • IFN-γ, G-CSF , GM-CSF • Oxido-nítrico sintetasa, Ciclooxigenasa 2. MIF Antiinflamatorias:producidas por los linfocitos Th2, inhiben la síntesis o bloquean la acción de IL-1β, TNFα y otras citoquinas proinflamatorias: • IL-10, IL-4, IL-6, L-13, y TGF-β(factor transformador del crecimiento) • Antagonistas de los receptores de la IL-1β (IL-1ra) • Receptores solubles de IL-1,TNFα: R-I y R-II, IL-8

  44. Mediadores secundarios de la inflamación • MEDIADORES LIPÍDICOS:(Fosfolipasa A2) • Metabolitos del ác. araquidónico: • - Prostaglandinas: PGE2,PGE4,PGD2, PGF2(Ciclooxigenasa) • - Tromboxanos: TXA2, TXB2 • - Leucotrienos: B4, C4, D4 (lipooxigenasa) • PAF • RLO(Neutrófilo- Xantina oxidasa) : • -Anión superóxido: O2- • - Peróxido de Hidrógeno: H2O2 • - Radical hidroxílico: HO • NO, MOLÉCULAS DE ADHESIÓN (Endotelio): • - Selectinas (ELAM-1), Integrinas (CD-11, CD-18), • Inmunoglobulinas ( ICAM-1, ICAM-2) • PROTEINASAS: • -Elastasa, Colagenasa, Catepsinasa, 1-PA, etc.

  45. IL-1, TNF

  46. Respuesta antinflamatoria: CARS • Los mismos estímulos que desencadenan la respuesta inflamatoria van a provocar la respuesta antiinflamatoria. • La respuesta antiinflamatoria comienza algo después que la • respuesta inflamatoria pero dura mucho más en el tiempo.

  47. Respuesta antinflamatoria o Contrainflamatoria (CARS) • Sobreproducción de IL-10 • Capacidad disminuida de los monocitos para producir citocinas proinflamatorias:TNF, IL-6, IL-12 • HLA-DR monocitarias < 39 % • Hay una estimulación de la apoptosis de las células inmunes: CD4, CD8, LT, LB y CD • Reflejo neuroinflamatorio (n.vago, liberación de acetilcoina, inibición de macrófagos) El efecto neto es una pérdida de la capacidad de defensa contra la invasión de patógenos: vulnerabilidad ante nuevas infecciones

  48. Respuestas Inflamatorias potenciales en la sepsis • La intensidad de la respuesta inflamatoria inicial y el desarrollo de la respuesta contrainflamatoria van a estar determinadas por: • Virulencia del patógeno • Carga bacteriana • Factores genéticos del huésped • Edad • Comorbilidades Richard S Hotchkiss.Lancet Infect Dis 2013; 13: 260–68

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