Apresentação: Marília L. Bahia Evangelista-R3 de UTI Neonatal

1. Base genética da apnéia da prematuridade e resposta ao tratamento com cafeína: papel dos polimorfismos do receptor de adenosina Base genética da apnéia da prematuridade Apresentação: Marília L. Bahia Evangelista-R3 de UTI Neonatal Coordenação: Fabiana Márcia de Alcântara Moraes, Paulo R. Margotto Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/HMIB/SES/DF Brasília, 2 de março de 2013 www.paulomargotto.com.br Acta Paediatrica 2012;101:2299-2303

2. Apnéia da prematuridade (ADP) é um problema comum que afeta recém-nascidos prematuros, provavelmente secundário a uma imaturidade de controle respiratório antes 'fisiológica' do que 'patológica'. A definição mais usada da ADP especifica a cessação da respiração por mais de 20 segundos, acompanhada de dessaturação do oxigênio e bradicardia, em crianças nascidas < 37 semanas de gestação. A incidência e severidade aumenta com curto período gestacional. As metilxantinas (aminofilina, teofilina e cafeína) têm sido usadas por mais de 30 anos para tratar apnéia da prematuridade. São antagonistas não seletivos de receptores de adenosina que aumentam a ventilação minuto, sensibilidade a CO2 e movimento respiratório neural, enquanto diminuem a depressão hipóxica da respiração. Citrato de cafeína é a metilxantina mais escolhida, porque ele oferece um maior segurança terapêutica e não requer uma medição rotineira da concentração de sangue quando administrada.

3. Dados recentes sugerem que ADP pode ter ligações genéticas. A detecção de uma incidência acima da média da ADP em crianças nascidas de pais de primeiro grau consanguíneo sustenta essa ligação genética. Ademais, um estudo retrospectivo sobre gêmeos mostrou que a herdabilidade de ADP foi de 87% entre gêmeos do mesmo gênero. Essas descobertas aumentam a possibilidade de que polimorfismos nos genes receptores de adenosina podem ser responsáveis pela variabilidade da reação à cafeína entre indivíduos em tratamento de ADP. Sabendo a relação entre os desenvolvimentos de displasia broncopulmonar (DBP) e apnéia e os efeitos benéficos da cafeína no desenvolvimento de DBP, nós indagamos se esses polimorfismos têm um papel também no desenvolvimento de DBP. Este estudo foi projetado para avaliar a variabilidade de reação ao tratamento com cafeína em relação aos polimorfismos nos genes receptores A1 e A2A, bem como para avaliar o papel desses polimorfismos em predizer a vulnerabilidade ao desenvolvimento da ADP e DBP.

4. Recém-nascido pré-termo (RNPT) com idade gestacional entre 24 e 34 semanas de gestação (avaliados pela equipe obstétrica pela data da última menstruação ou ultrassom) e admitidos à UTIN no Dokuz Eylul University Hospital ; Estudo prospectivo de caso-controle com 115 RNPT entre junho de 2009 e março de 2011. O comitê de ética do hospital local aprovou o estudo e foram coletadas amostras de sangue do cordão umbilical de RN depois que consentimento escrito foi obtido dos pais, antes do nascimento da criança; Todos os pacientes receberam duas doses de betametasona administradas de 1 a 7 dias antes do nascimento; De acordo com a política institucional, RN com menos de 34 semanas de idade que apresentaram síndrome do desconforto respiratório (SDR) na primeira hora de vida receberam logo tratamento de pressão nasal contínua positiva nas vias aéreas (nCPAP). RN que mostraram sinais clínicos de SAR apesar do nCPAP receberam tratamento surfactante de resgate através de procedimento INSURE (intubação-surfactante-extubação). Todo RN em necessidade de oxigênio suplementar 36 semanas de idade corrigida foi diagnosticado com DBP. RN foram listados por apresentarem persistência do canal arterial através de ecocardiografia nos primeiros 3 dias de vida.

5. Protocolo: Apnéia é definida como uma cessação de respiração que dura mais do que 20 segundos ou uma cessação de menos de 20 segundos associada com bradicardia e/ou cianose; Foi administrado citrato de cafeína em uma dose de ataque de 20mg/kg, com uma dose de manutenção de 5mg/kg uma vez diariamente. Foi determinada falha no tratamento se não houvesse nenhuma redução clinicamente significativa na apnéia (redução de menos de 50%) dentro de 3 dias de tratamento ou se fosse introduzida ventilação mecânica invasiva para combater a apnéia; Definidos dois grupos de acordo com o desenvolvimento de apnéia: pacientes sem apnéia e pacientes com apnéia . RN com apnéias foram divididos em dois subgrupos de acordo com tratamento com cafeína: pacientes que reagiram à cafeína e pacientes que não reagiram à cafeína; Neonatos eram excluídos do estudo: corioamnionite, ruptura prematura de membranas > 18h, sepse precoce, persistência do canal arterial sintomática, hemorragia intraventricular (grau 3-4), convulsões ou qualquer malformação congênita. Pacientes que precisavam de ventilação mecânica invasiva como resultado de condições que não fossem apnéia e RN que receberam tratamento com cafeína para facilitar extubação foram excluídos do estudo.

6. Medições: Foram isoladas amostras genômicas de DNA de amostras de sangue do cordão umbilical anti-coaguladas com EDTA através do uso de um kit de extração de DNA do sangue de acordo com as instruções do fabricante (Roche Applied Science DNA Isolation Kit, Penzberg, Alemanha). Foram escolhidos seis polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) para genotipagem dos A2A e A1 [2A: rs5751876 (1976C ⁄ T), rs35320474 (2592 T⁄ –), rs2298383 (Intron 1a), rs5751862 (5´-flank); A1: rs16851030 (3¢-UTR), rs10920568 (716T ⁄ G)] (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pro jects/SNP/ ). A genotipagem dos polimorfismos validados exônicos do gene receptor de adenosinas A1 e A2A foi conduzida por meio de tecnologia HybProbe baseada em PCR. Foi analisado o equilíbrio Hardy-Weinberg usando um recurso online (http://www.kursus.kvl.dk/shares/vetgen/_Popgen/genetik/applets/kitest.htm ).

7. Análise estatística: Todos os dados foram processados e analisados usando o Statistical Package for Social Sciences versão 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, EUA). Foi conduzida uma apropriada análise estatística com um alfa bicaudal de 0.05 ou intervalo de confiança de 95%. Para dados contínuos, análise descritiva foi conduzida empregando médias e desvios padrões (DP). Um teste-t independente, bem como um teste-U de Mann-Whitney no qual não foram encontradas suposições para o teste-t, foi utilizado para comparação. Foram realizados os testes da exata de Fisher e do qui-quadrado de Pearson para determinar as relações entre variáveis categóricas. Análise de regressão binária logística foi realizada para examinar a relação entre os seguintes parâmetros selecionados: período gestacional, SDR e certos genótipos com apnéia prematura e desenvolvimento de DBP. Foi testada a significância estatística de preditores individuais usando a estatística qui-quadrado de Wald. Associações observadas foram expressadas como OR com 95% de intervalo de confiança. O poder estatístico do tamanho da amostra deste estudo para detectar a diferença relativa de 0.50 entre grupos (em termos de diferença de genótipos) e assumindo um corte de significância estatística de 0.05 foi de 0,75.

8. Foi incluído um total de 115 RN no estudo. Os dados foram reportados para 55 RNPT com apnéia e 60 RNPT sem apnéia. Trinta recém-nascidos (RN) no grupo com apnéia reagiram bem ao tratamento com cafeína, e 25 deles não reagiram. Dados genéticos não puderam ser analisados em seis a doze indivíduos por causa de problemas na extração de DNA ou desempenho de sequência de iniciadores. Na Tabela 1, as Características demográficas da população estudada Todos os RN no grupo sem apnéia sobreviveram, dois RN no grupo com apnéia morreram durante o período de estudo (p = 0.169). Ambos recém-nascidos resistiram ao tratamento com cafeína. O período de início médio da administração de cafeína nos grupos com apnéia que reagiram à cafeína e que não reagiram foi de 2.3 ± 0.9 e 1.8 ± 1.0 dias, respectivamente (p = 0.064). Na Tabela 2 estão sumarizados os desfechos clínicos da população estudada agrupada pelo desenvolvimento de apnéia e resposta à cafeína Polimorfismos de nucleotídeo único investigados neste estudo apresentaram duas variações, ou alelos, conhecidos com 'C' e 'T'. Homozigoto padrão C / C, padrão C / T heterozigotos e padrão homozigoto TT constituem diferentes genótipos dos genes estudados. Distribuições de genótipos entre os indivíduos não se desviam do equilíbrio de Hardy-Weinberg (p>0,05), com exceção do gene rs10920568. Portanto, o rs10920568 SNPs foram excluídos das análises posteriores. A Tabela 3 mostra a frequências dos genótipos e as características demográficas dos pacientes de acordo com o genótipo

9. O peso de nascimento e idade gestacional diferiram entre os grupos com apneía e sem apnéia ( o mesmo para o Apgar aos 5 minutos) Para os dois subgrupos de resposta à cafeína no grupo de apnéia, houve diferença entre os peso ao nascer e idade gestacional

10. RDS (Síndrome do desconforto respiratório=doença da membrana hialina), displasia broncopulmonar (BPD) ocorreram mais no grupo com apnéia. Entre os subgrupos resistentes à cafeína, a displasia broncopulmonar, a duração em dia de oxigênio e mais dias de hospitalização ocorreram mais nos subgrupos resistentes á cafeína

11. Podemos observar que não há diferenças entre os grupos dos pacientes de acordo com o genótipos em termos de características demográficas

12. Resultados O desenvolvimento da apnéia diferiu de forma significativa nas distribuições dos genótipos rs5751876, rs3761422 e rs35320474. Crianças com rs5751876, rs3761422, rs35320474 C / T + T / T genótipos foram mais vulneráveis ​​à apnéia. O desenvolvimento da DBP foi afetado somente pela distribuição do genótipo rs35320474.  Indivíduos com genótipo rs35320474-C / T e T / T foram mais vulneráveis para desenvolverem DBP. Nenhum dos polimorfismos avaliados A1 revelou diferenças na apnéia ou desenvolvimento de DBP. Incidência SDR não foi afetada por qualquer polimorfismo gênico,(Tabela S4). De modo geral, não há diferença na falha de tratamento entre os grupos de diferentes genótipos. Pacientes com apnéia foram divididos em dois subgrupos de acordo com a idade gestacional: os menos de 28 e mais de 28 semanas de idade. No subgrupo mais de 28 semanas de gestação os indivíduos que responderam bem ao tratamento com cafeína foram encontrados o genótipo rs16851030 C / C no gene A1 (Tabela S5). Nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os pacientes no subgrupo menos de 28 semanas de gestação

13. Nenhum dos polimorfismos avaliados A1 revelou diferenças na apnéia ou desenvolvimento de DBP. Incidência SDR não foi afetada por qualquer polimorfismo gênico

14. No subgrupo mais de 28 semanas de gestação os indivíduos que responderam bem ao tratamento com cafeína foram encontrados o genótipo rs16851030 C / C no gene A1. Nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os pacientes no subgrupo menos de 28 semanas de gestação

15. Resultados Regressão logística binária mostrou uma associação significativa entre a idade gestacional (IG), rs35320474 polimorfismos e SDR com ADP. As crianças cuja IG era menor que 28 semanas, crianças com genótipos rs35320474 T / T e C / T, e crianças com SDR, tiveram chances mais altas (p = 0.014 OR: 8,87 IC 95%: 1,5-9,86 p = 0,001, OR: 61,39, 95%IC: 6,71-61,37, p = 0,001, OR: 40,10, IC 95%: 4,81-33,99), respectivamente de desenvolvimento de apnéia. Da mesma forma, os bebês cuja idade gestacional era menos de 28 semanas e crianças com genótipos rs35320474 T / T e C / T apresentaram maior chance de desenvolver DBP (p = 0,001 OR: 16,7, IC 95%: 3,72-7,27;p = 0,031 OR: 7,10, IC 95%: 1,17-4,30). No entanto, a regressão logística binário, não mostrou associação significativa entre SDR e DBP. Os efeitos secundários, como indicado por taquicardia, hipertensão ou intolerância alimentar, não mostraram diferença significativa pelo SNP em nenhum grupo.

16. Embora nenhuma evidência direta foi encontrada, dados recentes levantam a possibilidade de que a ADP tem uma importante base genética. A descoberta principal do presente estudo foi que três polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no gene do receptor A2A foram associados com um maior risco de apnéia do prematuro. Para conhecimento dos presentes autores, nenhum estudo tem sido projetado para investigar o papel destes polimorfismos nas diferenças interindividuais na apnéia do prematuro e no desenvolvimento da BPD ou variações interindividuais à terapia de cafeína nesta população. Um estudo recente da Bloch et al. indicou uma ligação hereditária para ADP em prematuros do sexo masculino, enquanto a contribuição hereditária do sexo feminino pareciam menos forte (Schmidt et al). Embora a presente amostra seja algo grande, não é o suficiente para ser conclusiva, não sendo encontrada nenhuma diferença entre os dois sexos em termos de distribuições de polimorfismo do gene.

17. Estudos anteriores forneceram evidências de que rs5751876-1976 T> C polimorfismo na região de codificação e rs35320474- 2592 C> Tins polimorfismos na região 3´-UTR pode ser funcionalmente relevantes (Alsene et al). Se os genótipos rs5751876 C / T + T / T ers35320474-C / T + T / T mudam a expressão do receptor A2A, isso pode explicar porque os indivíduos tendo estes genótipos são mais vulneráveis apnéia da prematuridade. Crianças com esses genótipos podem demonstrar maior aumento de apnéia da prematuridade porque eles provavelmente têm o aumento de receptor de adenosina e, por conseguinte, pode responder a um aumento da ação da adenosina. No entanto, os papéis funcionais desses polimorfismos ainda não foram provados. Vários fatores, incluindo a idade gestacional, variações genéticas no sistema de enzima hepática envolvida na biotransformação de cafeína e variações genéticas nos receptores de cafeína, podem contribuir para a variabilidade na resposta à cafeína. Embora a razão para a resposta da variabilidade interindividual da cafeína, não há evidência de que alguma variabilidade em respostas agudas à cafeína possa ter uma base genética. Um estudo comparando o uso de cafeína habitual em gêmeos femininos monozigóticos vs. dizigóticos relatou uma proporção alta de herdabilidade no uso de cafeína, toxicidade, tolerância e dependência

18. Polimorfismos dos genes nos receptores A1 e r A2A da adenosina podem ser responsáveis ​​por variações nas respostas subjetivas à cafeína. No presente estudo as crianças do subgrupo que tinha genótipo C/C no 3UTR do gene rs16851030 com 28 semanas de gestação, demonstraram significativamente respostas positivas ao tratamento com cafeína. No entanto, esta susceptibilidade genética a resposta à cafeína não foi encontrado no subgrupo nascido antes de 28 semanas de idade gestacional. Há duas explicações possíveis que podem ser responsáveis ​​por estes resultados: ou o metabolismo da cafeína difere nestes pacientes (níveis séricos de cafeína não pôde ser medido), ou os receptores de adenosina na população mais jovem podem ser insuficientemente maduros para interagir com a cafeína. Modelos experimentais que avaliaram os efeitos da ingestão de cafeína materno fetal em receptores de adenosina têm demonstrado que os receptores de adenosina A1 foram altamente expresso e funcional no período embrionário precoce (Adcen et al e Herlenius et al). No entanto, não é claro se são funcionalmente importantes no cérebro humano imaturo.

19. Outro resultado surpreendente deste estudo foi o efeito do polimorfismo da adenosina no desenvolvimento da BPD. Evidências de estudos com gêmeos também implicam possível susceptibilidade genética para DBP (Parker et al). Vários polimorfismos, como conversora da enzima angiotensina, a glutationa S-transferase, fator de crescimento, proteína B do surfactante B e polimorfismos do TNF alfa constatou-se estar provavelmente associado a DBP (Bhandari and Guen). Os resultados do presente estudo indicam que a presença do genótipo rs35320474-2592 C / C diminui a provável incidência de apnéia e desenvolvimento de DBP. Evidências recentes do estudo CAP (Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity) sugerem que o tratamento de cafeína para a apnéia da prematuridade diminui a probabilidade de desenvolvimento de DBP. No entanto, o mecanismo deste efeito não é totalmente compreendido (Schmidt et al )

20. Discussão A adenosina tem tanto efeitos pró ou anti-inflamatório, dependendo interações do receptor. O receptor A2A de adenosina é expresso em células inflamatórias e mediadas por sinais inibitórios, aumentando o AMPc intracelular por ativação (Kim et al). A estimulação do receptor A2A foi mostrada atenuar a inflamação das vias respiratórias num modelo animal induzida por asma, enquanto receptor A2A camundongos deficientes apresentou inflamação reforçada na via aérea (Nadeem et al e Fozard et al). Enquanto o receptor A2A demonstra efeitos anti-inflamatórios, o receptor A2B nos mastócitos e células do músculo liso das vias respiratórias têm efeitos pró-inflamatórios. Um antagonista seletivo do receptor A2B tem demonstrado efeitos terapêuticos em um modelo asmático de rato, atenuando a broncoconstrição e inflamação (Mustafa et al). Se a cafeína tem uma maior afinidade para os receptores A2B do que os receptores A2A, a correlação da cafeína com baixa incidência de DBP torna-se aparente. Da mesma forma, o receptor A1 mostrou ambos os efeitos pro-inflamatórios e anti-secreção de muco e aumento da adenosina e ativação de neutrófilos e monócitos através do receptor A1 (Cronstein et al). Com base nestas descobertas, os receptores A2B da adenosina e receptores A1 podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento de DBP via inflamação. A cafeína pode diminuir as possibilidades de desenvolvimento de DBP desta forma também.

21. Discussão Este estudo tem duas grandes limitações. Amostras de pequenas dimensões, em particular para os subgrupos, é um fator limitante. Devido a estes números pequenos, alguns desfechos secundários não são um reflexo das grandes realidades. Uma segunda limitação foi a nossa incapacidade de medir os níveis séricos de cafeína.

22. Os resultados do presente estudo indicam que os polimorfismos dos receptores da adenosina desempenha um papel no desenvolvimento da apnéia do prematuro. Especificamente, genótipos rs35320474-2592 C / T e T / T no A2A  estão associadas tanto em apnéia quanto no desenvolvimento de DBP. Em segundo lugar, a variabilidade da resposta individual à cafeína pode estar associada com o polimorfismo do gene A1. No entanto, mais estudos sobre polimorfismos diferentes, ou análises da sequência do genes do receptor da adenosina em amostras maiores, são claramente necessário para explorar o papel desses polimorfismos na patogênese da apnéia da prematuridade e DBP.

24. NOTAS CHAVES A cafeína é a primeira opção de tratamento da apnéia da prematuridade e mostra a sua ação, inibindo os receptores da adenosina A1 e 2A. Os resultados do presente estudo indicam que os polimorfismos do gene do receptor da adenosina desempenham um papel na apnéia da prematuridade e no desenvolvimento da displasia broncopulmonar. A variabilidade da resposta individual à cafeína pode estar associada com polimorfismos do gene do receptor de adenosina.

28. Estudando juntos! Dr.Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com Genética dos DistúrbiosRespiratórios

29. O presente estudo de Kumral et al sobre a importância da genética na apnéia da prematuridade pode ser de auxílio na compreensão da patogênese da apnéia e displasia broncopulmonar e possivelmente sobre o papel da cafeína na proteção da displasia broncopulmonar (segundo estudo de Schimidt B et al, a cafeína reduz de maneira significativa a displasia broncopulmonar na idade pós-concepção de 36 semanas (OR: 0,63; IC a 95%:0,52-0,76) (36% no grupo cafeína versus 47% no grupo placebo)

30. A terapia precoce com cafeína (TPC), antes de 3 dias de vida, em RN com peso <1250g foi associada a menor morbidade neonatal A incidência de DBP e morte em RN que receberam TPC foi 50% daquela observada em recém-nascidos que receberam terapia tardia (≥3 dias) com cafeína (TTC) Essa diferença foi mantida após ajuste com preditores de mortalidade e morbidade neonatal. RN <750g demonstraram a grande associação de TPC e diminuição de DBP e morte.

31. Conclusão Os resultados do presente estudo sugerem queo início precoce da cafeína associa com diminuição da displasia broncopulmonar (DBP) nos RN extremamente prematuros A cafeína é uma terapia potencial de escolha de primeira linha para a prevenção da DBP nos pré-termos No entanto, são necessários ensaios controlados e randomizados para a prevenção de morbidades neonatais, como a DBP ( e a persistência do canal arterial) para dar suporte conclusivo ao uso de rotina de cafeína como uma terapia preventiva e para garantir segurança para o seu uso precoce nos RN extremamente Pré-termos

32. Metilxantinas: Reduzem os de episódios de apnéia e a necessidade e ventilação mecânica através da estimulação do centro respiratório (aumenta a sensibilidade dos quimiorreceptores ao CO2), da inibição da adenosina (neurotransmissor inibitório secretado durante a hipóxia) e da fosfodiesterase (elevando os níveis de AMPc, estimulando o centro respiratório) e melhora da contratilidade diafragmática. O uso da cafeína reduz de maneira significativa a incidência de displasia broncopulmonar Estudo recente de Schmidt B (2000) mostrou que a cafeína reduziu a incidência de paralisia cerebral e o atraso cognitivo, mas não teve efeitos significativos nas taxas de morte, severa surdez ou cegueira bilateral. Os dados do presente estudo indicam que seriam necessárias que 16 crianças recebessem cafeína para prevenir um resultado adverso aos 18 meses.

33. Códons que são nada mais nada menos que a seqüência de 3 nucleotídeos: neste caso adenina-citosina e adenina (ACA). A combinação destas três seqüências vai originar o aminoácido que é a TREONINA e dependendo da combinação (citosina-adenina-citosina-CAC) podemos ter outro aminoácido, que é a HISTIDINA. Qual é a importância disto? O polimorfismo de um único nucleotídeo chamamos de SNP (se lês “snips”: single nucleotide polymorfism). Havendo alterações na seqüência destas bases vamos ter funções diferentes em decorrente disto.  Um gene é uma seqüência de nucleotídeos, ou seja ele é formado por uma seqüência de DNA dupla hélice que controla uma característica hereditária especifica, como cor do cabelo, altura, forma de nariz e milhares de outros traços. A seqüência especifica das bases que compõe o gene sempre corresponde a uma única proteína ou RNA complementar. O polimorfismo de um único nucleotídeo que vamos falar que em inglês, chama SNP (snips: single nucleotide polymorfism) é extremamente importante e é o que realmente diferencia a gente.

34. A proteína A do surfactante (SP-A) está no cromossomo 10q22-q23, sendo importante na manutenção da tensão superficial alveolar para prevenir a atelectasia difusa, importante na resposta imunológica, além de aumentar a resistência aos inibidores do surfactante que se acumulam no espaço alveolares. A proteína B do surfactante está no braço curto do cromossomo 2 (é importante na manutenção da tensão superficial alveolar, podendo levar a insuficiência respiratórias fatal nos casos de deficiência congênita de proteína B) que leva ao quadro de proteinose alveolar. DOENÇA DA MEMBRANA HIALINA (DMH)

35. Associação entre o gene SP-A e SP-B com a DMH na Finlândia (população homogênea) SP-A1: alelos 6A Susceptibilidade maior com o alelo 6A2 Resistência maior com o alelo 6A3 SP-A2: alelos 1A Susceptibilidade maior com o alelo 1A0 Resistência maior com os alelos 1A1 e 1A2 SP-B Genótipo isoleucina-treonina: susceptibilidade maior Genótipo treonina-treonina + SP-A1, alelo 6A3: resistência maior em RN menores que 32 semanas de idade gestacional DOENÇA DA MEMBRANA HIALINA

36. Severidade da DBP: significativa e inversa ao número de alelos de adenina no locus 238 do TNF-alfa Pneumonia e a ausência de um alelo adenina foram fatores altamente preditivos para a DBP A resistência está relacionada à presença do alelo adenina no locus 238 do TNF-a DISPLASIA BRONCOPULMONAR (DBP)

37. Doença multifatorial Difícil determinar resistência ou susceptibilidade à doença Estudos em ratos sugerem uma influência genética Pacientes que tiveram HP no período neonatal respondem melhor a situações de hipóxia do que aqueles que não tiveram HP familiar primária: mutação no gene BMPR-II bone morphogenetic protein receptor type II Aumento do VEGF e seus receptores Hipertensão pulmonar (HP)

38. Qual a importância da genética dos distúrbios respiratórios neonatais? Intervenção específica para cada indivíduo com base no SNP (risco) = droga ideal e doses personalizadas Medicina mais adequada e com menos efeitos colaterais Novos estudos, maior amostra, populações diferentes

39. De uma maneira interessante, embora complexa a Dra. Cleide Suguihara demonstrou que é possível hoje em dia, embora ainda a nível bastante restrito, fazer estas dosagens no sangue de um RN com o objetivo de predizer a sua patologia ou a sua evolução. Gostaria de saber se é possível fazer esta avaliação no sangue fetal. Cleide Suguihara: Basicamente, todos estes estudos têm sido feitos em RN. Logicamente, podem ser feitos no sangue fetal, mas o risco que você corre ao fazer este procedimento e o risco de um diagnóstico que ainda é incerto não justifica fazer no sangue fetal. No momento não existem estudos de predicção usando o sangue fetal. É importante frisar sempre, que dentro do risco estimado de uma doença determinado por estes exames, existe sempre e de forma importante o fator ambiental que vai mudar a expressão desta doença no decorrer da evolução deste paciente. Quero que fique bem claro: não é só fazer o teste, definir o risco e achar que vai desenvolver a doença. Isto não existe. Não existe nenhuma bola de cristal para isto. O que existe é a possibilidade do paciente vir a desenvolver uma certa doença. No entanto, o fator ambiental pode modificar a incidência ou mesmo a evolução normal desta doença. Qual é a aplicabilidade na prática clínica do que foi apresentado (estudos de polimorfismo) quanto à possibilidade do paciente vir a desenvolver uma doença? Cleide Suguihara: É difícil definir o quanto próximo estamos da prática clínica. No entanto, existem doenças na prática que já está sendo usado o polimorfismo como diagnóstico. Uma deles é a doença fibrocística pulmonar. Em pacientes com câncer, está sendo usado estes estudos no sentido de escolher a melhor terapia ao paciente, Especificamente, dentro da neonatologia é difícil definir, para as doenças respiratórias apresentadas, quanto longe ou perto estamos. Excluindo a doença da membrana hialina, todas as outras são doenças multifatoriais e assim torna-se difícil fazer o diagnóstico de risco, pois é difícil escolher qual é o fator de maior risco.

40. : Ramet M, Haataja R, Marttila R, Floros J, Hallman M.Related Articles, Links Association between the surfactant protein A (SP-A) gene locus and respiratory-distress syndrome in the Finnish population.Am J Hum Genet. 2000 May;66(5):1569-79. Epub 2000 Apr 4. : Floros J, Veletza SV, Kotikalapudi P, Krizkova L, Karinch AM, Friedman C, Buchter S, Marks K.Related Articles, Links Dinucleotide repeats in the human surfactant protein-B gene and respiratory-distress syndrome.Biochem J. 1995 Jan 15;305 ( Pt 2):583-90. : Kazzi SN, Kim UO, Quasney MW, Buhimschi I.Related Articles, Links Polymorphism of tumor necrosis factor-alpha and risk and severity of bronchopulmonary dysplasia among very low birth weight infants.Pediatrics. 2004 Aug;114(2):e243-8. : Lassus P, Turanlahti M, Heikkila P, Andersson LC, Nupponen I, Sarnesto A, Andersson S.Related Articles, Links Pulmonary vascular endothelial growth factor and Flt-1 in fetuses, in acute and chronic lung disease, and in persistent pulmonary hypertension of the newborn.Am J Respir Crit Care Med. 2001 Nov 15;164(10 Pt 1):1981-7. : Yuan JX, Rubin LJ.Related Articles, Links Pathogenesis of pulmonary arterial hypertension: the need for multiple hits.Circulation. 2005 Feb 8;111(5):534-8. No abstract available : Marttila R, Haataja R, Guttentag S, Hallman M.Related Articles, Links Surfactant protein A and B genetic variants in respiratory distress syndrome in singletons and twins.Am J Respir Crit Care Med. 2003 Nov 15;168(10):1216-22. Epub 2003 Aug 28. : Haataja R, Ramet M, Marttila R, Hallman M.Related Articles, Links Surfactant proteins A and B as interactive genetic determinants of neonatal respiratory distress syndrome.Hum Mol Genet. 2000 Nov 1;9(18):2751-60

41. Cafeína: neuroproteção?

42. Neuroprotection for premature infants?: another perspective on caffeine. Maitre NL, Stark AR. ARTIGO INTEGRAL JAMA. 2012 Jan 18;307(3):304-5 A terapia com a cafeína foi associada à melhora em algum resultado motor, embora a freqüência e o tipo de lesão cerebral determinada pela ultrassonografia craniana foi semelhante, indicando a incapacidade de uma técnica amplamente utilizada neuroimagem para refletir a função do cérebro, especialmente no cérebro em desenvolvimento prematuro. Além disso, o cérebro prematuro pode responder a insultos com plasticidade que resultam na adaptação funcional do cérebro. Em modelos animais, a cafeína potencializa a plasticidade neuronal a nível de receptores N-metil-D-aspartato por meio de liberação de cálcio intracelular que leva à fosforilação da proteína e indução da expressão gênica. Através destes mecanismos, a cafeína muda à morfologia das sinapses neurais, altera as redes neurais, potencializando novas vias conectivas entre diferentes áreas do cérebro. Diante da lesão e interrupções no desenvolvimento do cérebro do pré-termo, a melhora da remodelação neural é essencial. Assim, a cafeína pode exercer o seu efeito neuroprotetor pelo aumento das habilidades recuperativas do cérebro. Clicar aqui!

43. Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity. Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, Dewey D, Grunau RE, Asztalos EV, Davis PG, Tin W, Moddemann D, Solimano A, Ohlsson A, Barrington KJ, Roberts RS; Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) Trial Investigators. JAMA. 2012 Jan 18;307(3):275-82. ARTIGO INTEGRAL Uma análise secundária mostrou melhora na função motora associada com a cafeína. A odds ratio ajustada para o Centro para os 5 níveis de comprometimento foi de 0,64 (95% CI, 0,47 0,88, P = 0,006)

44. Drs. Marília Bahia, Joseleide Castro, Fabiana Márcia A. M. Ferreira, Paulo R. Margotto, Evelyn Mirela