Résultats de l’étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection)

1. Résultats de l’étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) Colin Baigent, Martin Landray au nom des investigateurs de l’étude SHARP Déclaration d’intérêts : L’étude SHARP a été commanditée, conçue, réalisée et analysée par l’Université d’Oxford. Le financement provenait notamment de Merck, du MRC du R.-U., de la British Heart Foundation et du NHMRC de l’Australie. Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

2. Étude SHARP : raison d’être • Le risque d’événements vasculaires est élevé chez les patients atteints d’une maladie rénale chronique • Absence d’un lien évident entre le taux de cholestérol et le risque de maladie vasculaire • Tableau des maladies vasculaires atypique, une vaste proportion n’étant pas liée à l’athérosclérose • Études antérieures sur les traitements visant à réduire le LDL-C en présence de maladie rénale chronique non concluantes Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

3. Étude SHARP : critères d’admission Antécédents de maladie rénale chronique non sous dialyse : créatinine élevée à 2 occasions Hommes : ≥ 1,7 mg/dL (150 µmol/L) Femmes : ≥ 1,5 mg/dL (130 µmol/L) sous dialyse : hémodialyse ou dialyse péritonéale Âge ≥ 40 ans Aucun antécédent d’infarctus du myocarde ou de revascularisation coronarienne Incertitude : un traitement visant à réduire le LDL-C n’est pas définitivement indiqué ou contre-indiqué Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

4. Étude SHARP : évaluation de la réduction du LDL-C

5. Étude SHARP : caractéristiques initiales Moyenne (É.T.) ou % 62 (12) 63 % 139 (22) 79 (13) 27 (6) 13 % 15 % 23 % (n = 6 247) 27 (13) 80 % Âge Hommes TA systolique (mmHg) TA diastolique (mmHg) Indice de masse corporelle Fumeur actuel Maladie vasculaire Diabète Patients qui ne sont pas sous dialyse seulement DFGe (mL/min/1,73m2) Albuminurie Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

6. Étude SHARP : fidélité au traitement et réduction du LDL-C à mi-chemin de l’étude Ézé/simva Placebo Fidèle 66 % 64 % Statine autre que 5 % 8 %celle à l’étude Tout hypolipidémiant 71 % 8 % ~2/3 fidèles Réduction du LDL-C de 32 mg/dL avec une fidélité de 2/3 équivalant à une réduction de 50 mg/dL avec une fidélité complète Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

7. Étude SHARP : article initial et plan d’analyse des données Étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) : menée avec répartition aléatoire et visant à évaluer les effets de la baisse du taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité chez 9 438 patients atteints d’une maladie rénale chronique • Réduction du LDL-C de 30 mg/dL sur un an au moyen de la simvastatine à 20 mg en monothérapie et de 43 mg/dL au moyen de l’association ézé/simva à 10/20 mg • Confirmation de l’innocuité de l’ézétimibe ajouté à la simvastatine (résultats sur 1 an) • Plan d’analyse des données révisé publié sous forme d’annexe avant la divulgation des principaux résultats Groupe de l’étude SHARP. AM Heart J 2010; 0 :1-10,e10

8. Étude SHARP : principaux résultats • Principaux résultats • Événements majeurs liés à l’athérosclérose (décès d’origine coronarienne, IM, AVC non hémorragiques ou toute revascularisation) • Résultats secondaires • Événements vasculaires majeurs (décès d’origine cardiaque, IM, AVC de tout type ou toute revascularisation) • Composants des événements majeurs liés à l’athérosclérose • Principaux résultats liés à la fonction rénale • Insuffisance rénale au stade terminal (dialyse ou greffe) Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

9. Étude SHARP : événements majeursliés à l’athérosclérose 25 20 Risque relatif de 0,83 (0,74-0,94) Valeur P (log2) = 0,0022 Placebo 15 Proportion de patients présentant un événement ( %) 10 Ézé/simva 5 0 0 1 2 3 4 5 Années de suivi Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

10. SHARP Réduction du risque de 17 % CTT : effets sur les événements majeurs liés à l’athérosclérose 30 Statine vs. témoin (21 études) 25 Plus vs. moins (5 études) 20 Réduction proportionnelle du taux d’événements liés à l’athérosclérose (IC à 95 %) 15 10 SHARP 32 mg/dL 5 0 0 10 20 30 40 Différence du taux moyen de LDL-C entre les groupes de traitement (mg/dL) Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

11. Étude SHARP : événements majeursliés à l’athérosclérose Ézé/simva (n=4650) Placebo (n=4620) Risque relatif (IC à 95 %I) Événements coronariens majeurs AVC non hémorragiques Toute revascularisation Événements majeurs liés à l’athérosclérose Autres décès d’origine cardiaque AVC hémorragiques Autres événements vasculaires majeurs Événement vasculaire majeur 213 131 284 526 162 45 207 701 (4,6 %) (2,8 %) (6,1 %) (11,3 %) (3,5 %) (1,0 %) (4,5 %) (15,1 %) 230 174 352 619 182 37 218 814 (5,0 %) (3,8 %) (7,6 %) (13,4 %) (3,9 %) (0,8 %) (4,7 %) (17,6 %) 16,5 % ET 5,4 (P=0,0022) 5,4 % ET 9,4 (P=0,57) 15,3 % ET 4,7 (P=0,0012) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 En faveur de l’ézé/simva En faveur du placebo Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

12. Étude SHARP : effets dans les sous-groupes • Chez les 8 384 patients répartis au départ pour recevoir l’association ézé/simva, comparativement au placebo, le risque relatif d’événements vasculaires majeurs était de 0,84 (IC à 95 % : 0,75-0,93; p = 0,0010) • Des réductions similaires quant aux événements majeurs liés à l’athérosclérose ont été observées dans tous les sous-groupes évalués (incluant les patients sous dialyse, ou non) Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

13. Étude SHARP : événements majeurs liés à l’athérosclérose selon la fonction rénale au moment de la répartition aléatoire Ézé/simva (n=4650) Placebo (n=4620) Risque relatif (IC à 95 %) Non sous dialyse (n=6247) Sous dialyse (n=3023) Événement majeur lié à l’athérosclérose 296 230 526 (9,5 %) (15,0 %) (11,3 %) 373 246 619 (11,9 %) (16,5 %) (13,4 %) 16,5 % SE 5,4 (P=0,0022) Hétérogénéité non significative entre les patients non sous dialyse et ceux sous dialyse (p = 0,25) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 En faveur de l’ézé/simva En faveur du placebo Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

14. Étude SHARP : mortalité selon la cause Ézé/simva (n=4650) Placebo (n=4620) Risque relatif (IC à 95 %) Coronarien Cardiaque autre Sous-total: Tout événement cardiaque ACV Vasculaire autre Sous-total: Tout événement vasculaire Cancer Rénal Non vasculaire autre Sous-total: Tout événement non vasculaire Cause inconnue Total: Tout décès 91 162 253 68 40 361 150 164 354 668 113 1142 (2,0 %) (3,5 %) (5,4 %) (1,5 %) (0,9 %) (7,8 %) (3,2 %) (3,5 %) (7,6 %) (14,4 %) (2,4 %) (24,6 %) 90 182 272 78 38 388 128 173 311 612 115 1115 (1,9 %) (3,9 %) (5,9 %) (1,7 %) (0,8 %) (8,4 %) (2,8 %) (3,7 %) (6,7 %) (13,2 %) (2,5 %) (24,1 %) ↓7,4 % ET 8,4 (P=0,38) ↓7,3 % ET 7,0 (P=0,30) ↑8,6 % ET 5,8 (P=0,14) ↑1,9 % ET 4,2 (P=0,65) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 En faveur de l’ézé/simva En faveur du placebo Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

15. Étude SHARP : résultats liésà la fonction rénale Ézé/simva (n=3117) Placebo (n=3130) Risk ratio (95 % CI) Principaux résultats liés à la fonction rénale Insuffisance rénale au stade terminal (IRST) Résultats tertiaires liés à la fonction rénale IRST ou décès IRSD ou créatinine2 fois plus élevée 1057 1477 1190 (33,9 %) (47,4 %) (38,2 %) 1084 1513 1257 (34,6 %) (48,3 %) (40,2 %) 0,97 (0,89-1,05) 0,97 (0,90-1,04) 0,94 (0,86-1,01) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 En faveur de l’ézé/simva En faveur du placebo Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

16. Étude SHARP : incidence du cancer 25 20 Risque relatif de 0,99 (0,87-1,13) Valeur p (log2) = 0,89 15 Proportion de patients présentant un événement (%) 10 Placebo Ézé/simva 5 0 0 1 2 3 4 5 Années de suivi Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

17. Étude SHARP : incidence du cancer par site Ézé/simva (n=4650) Placebo (n=4620) Oropharynx/œsophage Estomac Intestin Pancréas Hépatobililiaire Poumon Autre cancer du système respiratoire Cancer de la peau Sein Prostate Rein Vessie et voies urinaires Génital Hématologique Autre site connu Site non précisé Tout cas de cancer 14 11 53 9 8 42 3 136 29 39 31 26 12 26 9 13 438 16 14 35 10 4 35 4 153 21 52 23 32 14 27 12 7 439 (9,4 %) (9,5 %) Aucune différence significative Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

18. Étude SHARP : innocuité Ézé/simva (n=4650) Placebo (n=4620) • Myopathie • Créatinine kinase > 10 mais ≤ 40 fois la limite supérieure de la normale • Créatinine kinase > 40 fois la limite supérieure de la normale • Hépatite • Élévation persistante de l’ALAT/ASAT (> 3 fois la limite supérieure de la normale) • Complications de lithiase biliaire • Autre hospitalisation pour lithiase biliaire • Pancréatite sans lithiase biliaire 17 (0,4 %) 4 (0,1 %) 21 (0,5 %) 30 (0,6 %) 85 (1,8 %) 21 (0,5 %) 12 (0,3 %) 16 (0,3 %) 5 (0,1 %) 18 (0,4 %) 26 (0,6 %) 76 (1,6 %) 30 (0,6 %) 17 (0,4 %) Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

19. Étude SHARP : conclusions • Aucune augmentation du risque de myopathie, de troubles hépatiques ou biliaires, de cancer ou de mortalité d’origine non vasculaire • Aucun effet important sur l’évolution de la maladie rénale • La fidélité au traitement observée chez les deux tiers des patients a réduit le risque d’événements majeurs liés à l’athérosclérose de 17 % (correspondant aux résultats d’une méta-analyse d’études antérieures sur les statines) • Réductions proportionnelles similaires dans tous les sous-groupes (y compris chez les sujets sous dialyse et ceux non sous dialyse) • Une fidélité complète réduirait le risque d’événements majeurs liés à l’athérosclérose d’un quart, évitant 30–40 événements par 1 000 sujets traités pour 5 ans Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010