Fármacos anti-trombóticos

2. Fármacos anti-trombóticos Hugo Camara Tinoco de Siqueira 206.16.161-6 26/04/11

3. Mecanismos de hemostase • Três fases pró-coagulantes: • Vascular • Plaquetária • Coagulação

4. Mecanismos de hemostase • Vascular: • Manutenção de carga elétrica negativa transmural • Impedir adesão de plaquetas circulantes • Ativadores de plasminogênio: • Ativam via fibrinolítica • Ativação da proteína C: • Degradação de fatores da coagulação • Produção de proteoglicanos semelhantes à heparina • Inibem a coagulação • Liberação de prostaciclina (PGI2) • Inibidor da agregação plaquetária

5. Mecanismos de hemostase • Plaquetas: • Mecanismo hemostático mais importante

6. Mecanismos de hemostase • Plaquetas: • Não aderem à célula endotelial em condições normais • Perda da integridade endotelial: • Liga-se a vWF e à fibronectina • Modificação da forma • Reação de liberação

7. Mecanismos de hemostase • Plaquetas:

8. Mecanismos de hemostase • Plaquetas:

9. Mecanismos de hemostase • Plaquetas:

10. Mecanismos de hemostase • Coagulação:

11. Mecanismos de hemostase • Coagulação:

12. Mecanismos de hemostase • Coagulação:

13. Mecanismos de hemostase • Três fases pró-coagulantes: • Vascular • Plaquetária • Coagulação

14. Mecanismos de hemostase • Tríade de Virshow: • Lesão vascular • Alteração do fluxo sanguíneo • Coagulabilidade anormal

15. Antitrombóticos • Anticoagulantes • Antiagregantesplaquetários • Fibrinolíticos

16. Drogas Anticoagulantes • Heparina:

17. Drogas Anticoagulantes • Heparina não fracionada: • Produzida e liberada pelos mastócitos • Encontrada em abundância no fígado, nos pulmões e no intestino

18. Drogas Anticoagulantes • Heparina não fracionada: • Mecanismo de ação: • Ligação à antitrombina III • Alteração estrutural que acelera a interação dela com os fatores da coagulação • Antitrombina III é inibidor da serina protease da trombina • Catalisar inibição da trombina pelo co-fator II da heparina • São necessárias quantidades menores da heparina para inibir a trombina livre, em comparação com as do coágulo

19. Mecanismos de hemostase • Coagulação:

20. Mecanismos de hemostase • Coagulação:

21. Drogas Anticoagulantes • Heparina não fracionada: • Farmacocinética: • Prescrita em UI • Dose determinada individualmente • Não absorvida VO • Administração IV produz efeito praticamente imediato

22. Drogas Anticoagulantes • Heparina não fracionada: • Farmacocinética: • Intervalo de até 2h para início de efeito via SC • IM leva a taxa de absorção imprevisível, sangramento e irritação local • Não se liga a proteínas plasmáticas • Não secretada pelo leite materno nem atravessa a placenta

23. Drogas Anticoagulantes • Heparina não fracionada: • Farmacocinética: • Captação e metabolismo pelo sistema retículo endotelial e fígado • Excreção renal da droga inalterada e seu metabólito • Fração excretada inalterada aumenta de acordo com a dose • IR: diminuição da depuração da heparina no sangue

24. Drogas Anticoagulantes • Heparina não fracionada: • Outras ações farmacológicas • Efeito antilipêmico • Liberar a lipoproteína lipase das células endoteliais • Proteoglicanos semelhantes à heparina produzidos pela célula endotelial têm efeito anticoagulante • Diminui a aderência das plaquetas e das células inflamatórias às células endoteliais

25. Drogas Anticoagulantes • Heparina não fracionada: • Outras considerações • Reduz a liberação de fator de crescimento derivado das plaquetas • Inibe metástases das células tumorais e exerce efeito antiproliferativo sobre vários tipos de músculo liso • A terapia com heparina é administrada com o paciente internado

26. Drogas Anticoagulantes • Heparina não fracionada: • Outras considerações • A heparina inibe a coagulação do sangue in vitro e in vivo • O tempo de coagulação do sangue total e o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) são prolongados proporcionalmente às concentrações sanguíneas de heparina

27. Drogas Anticoagulantes • Heparina não fracionada: • Efeitos adversos

28. Drogas Anticoagulantes • Heparina não fracionada: • Outros efeitos adversos • Hipersensibilidade • Febre, alopécia, hipoaldosteronismo , osteoporose e osteoalgia

29. Drogas Anticoagulantes • Heparina não fracionada: • Contra-indicações absolutas • Cirurgia recente de cérebro, medula e olho • Insuficiência hepática ou renal grave • Aneurisma dissecante de aorta • Hipertensão maligna

30. Drogas Anticoagulantes • Heparina não fracionada: • Precauções • Drogas que inibem a função plaquetária ou produzem trombocitopenia aumentam o risco de sangramento quando administrada a heparina • Os anticoagulantes oraias e a heparina produzem efeitos sinérgicos • Heparina é muito ácido, logo, drgasbásiccas podem precipitar na sua presença, como anti-histamínicos, quinidinia, quinina, fenotiazinas, tetraciclina, genta e neomicina.

31. Drogas Anticoagulantes • Heparina de baixo peso molecular (LMWH):

32. Drogas Anticoagulantes • LMWH: • Características: • Fragmentos produzidos por despolimerização química e extração da heparina padrão • Contêm a sequência necessária para ligação à antitrombina III, mas não a que se liga à trombina • Atividade antifatorXa 2 a 4x maior que a atividade antitrobina

33. Drogas Anticoagulantes • LMWH: • Características: • Maior disponibilidade do que a heparina padrão, efeito mais prolongado e farmacocinética de depuração independente da dose • Relação previsível entre a resposta anticoagulante e a dose permite um controle anticoagulante sem a necessidade de testes laboratoriais • Mais eficaz do que a heparina padrão na prevenção e tratamento de tromboembolia venosa

34. Drogas Anticoagulantes • LMWH: • Características: • A incidência de trombocitopenia após a administração é menor • Reações farmacológicas adversas semelhantes • Disponível na administração subcutânea na forma de enoxaparina, dalteparina, ardeparina, tinzaparina

35. Drogas Anticoagulantes • Caso clínico 1: AMD, 52, teve torção em tornozelo esquerdo. Já na convalescência, evoluiu com edema, vermelhidão e aumento da temperatura no membro acometido, entretanto, não procurou serviço hospitalar. Evoluiu com dispnéia e grave queda do estado geral. Foi internada na UTI local com diagnóstico de tromboembolismo pulmonar e tratada.

36. Drogas Anticoagulantes • Ambos • Antídoto: • Antagonista da heparina: protamina • Propriedade anticoagulante fraca • Proteína básica, de carga positiva e baixo peso molecular • Ligação protamina-heparina é imediata, gerando composto inerte

37. Drogas Anticoagulantes • Anticoagulantes orais: Varfarina • Caracteres gerais: • Produzem hipocoagulabilidade apenas in vivo • Antagonista da Vit K • Vit K catalisa a conversão dos precursores dos fatores da coagulação vitK-dependentes (fatores II, VII, IX e X)

38. Drogas Anticoagulantes • Anticoagulantes orais: Varfarina

39. Drogas Anticoagulantes • Anticoagulantes orais: Varfarina • Farmacocinética: • Absorção rápida e quase completa VO • 95% de ligação a proteínas plasmáticas • Deslocamento da varfarina ligada à albumina por outros agentes pode provocar sangramento

40. Drogas Anticoagulantes • Anticoagulantes orais: Varfarina • Farmacocinética: • Embora não atravessem a BHE, pode atravessasr BP e causar TERATOGENICIDADE e hemorragia no feto • Inativada pelas enzimas p450 • Metabólitos hidroxilados são excretados na bile e, a seguir, no intestino • Hepatopatia pode potencializar a resposta anticoagulante

41. Drogas Anticoagulantes • Anticoagulantes orais: Varfarina • Outras ações farmacológicas: • Utilizada tanto no paciente internado quanto na base ambulatorial • Início de anticoagulação é retardado • Absorção da droga • Meias-vidas das proteínas hemostáticas vit K dependentes

42. Drogas Anticoagulantes • Anticoagulantes orais: Varfarina • Efeitos adversos: • Hemorragia • Visível (pele e mucosas) • Oculto (TGI, renal, cerebral, hepático, uterino, pulmonar) • Os efeitos adversos mais raros incluem diarréia, necrose do intestino delgado, urticária, alopecia, necrose cutânea, dedos dos pés roxos e dermatite

43. Drogas Anticoagulantes • Anticoagulantes orais: Varfarina • Contra-indicações: • Ulceração gastrintestinal ativa ou pregressa, trombocitopenia, hepatopatia, doença renal, hipertensão maligna, cirurgia recente do cérebro, olho ou medula espinhal, endocardite bacteriana, alcoolismo crônico e gravidez • Indivíduos com ocupações físicas perigosas não devem receber esses medicamentos

44. Drogas Anticoagulantes • Anticoagulantes orais: Varfarina • Precauções: • Se hemorragia: • Interrupção • Adm parenteral de vit K (24h para normalização do TP) • Laxativos e óleo mineral reduzem a absorção • É preciso MONITORIZAR O TEMPO DE PROTROMBINA DO PACIENTE E A RELAÇÃO NORMALIZADA INTERNACIONAL (INR), quando se adiciona ou remove uma droga da terapia.

45. Drogas Anticoagulantes • Antagonistas da trombina

46. Drogas Anticoagulantes • Antagonistas da trombrina • Caracteres gerais: • Lipirudina e a Bivalirudina • Análogos da irudina • Argatrobano • Todas têm meia-vida curta • A lipirudinatêm metabolismo e excreção urinária • Argatrobano tem metabolismo hepático, sendo opção em pacientes com IR • Não existem antídotos

47. Drogas Anticoagulantes • Antagonistas da pro-trombrina • Dabigatran • Biodisponibilidade de 5 – 6% • Cerca de 80% eliminados pelos rins • Não requer monitoração contínua da coagulação • Foi avaliado 110 ou 150 mg 2x/dia de dabigatrana em comparação com a warfarina em pacientes com FA, sob risco e com AVEI ou AIT prévios.

48. Drogas Anticoagulantes • Interações medicamentosas de anticoagulantes orais:

49. Drogas Anticoagulantes • Indicações mais comuns para uso de anticoagulantes: • TVP • Embolia Arterial • FA • IAM e AI • CIVD

50. Drogas Anticoagulantes • Caso clínico 2: CJS, 22 anos, apresentava cefaléia frontal e retro-orbital, confusão e toxemia, relatando história de manipulação de acne em mento 4 dias antes. Verificou-se espalhamento do processo infeccioso inicial para lábios, com linfadenopatia regional. Foi realizada TC contrastada que evidenciou trombose séptica de seio cavernoso. Paciente foi tratado e recebeu acompanhamento ambulatorial.