Neue Entwicklungen bei Dialysatoren Ein Beitrag zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten

1. Neue Entwicklungen bei Dialysatoren Ein Beitrag zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten ÖANPT 2013 Steinschalerdörfl Mag. Walter Steinhäusel

2. Themen • Lebensqualität der Dialysepatienten ist belastet durch • Grunderkrankungen + Comorbiditäten • Behandlung per se • Psychische Belastungen • Wie können wir diese Belastungen senken und somit die Lebensqualität erhöhen ? • Schonende und doch effizienten Behandlungsverfahren • Auswahl der verwendeten Materialien (Biokompatibilität) • Der Dialysator als zentrales Element der Dialysebehandlung

3. Neue Patienten an chronischer Nierenersatztherapie von 1965-2011Primäre renale Diagnose 47-Jahre Dialysetherapie in Österreich Quelle: ÖDTR 2012

4. Komorbiditäten von ESRD Patienten Hauptsächliche Komorbiditiäten bei Dialysepatienten sind Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen, Blutungsrisiko, Mangelernährung. * DOPPS 2009, Miskulin

5. TODESURSACHEN: HD+PD+TX, 2007-2011THERAPIEDAUER ÜBER 90 TAGE Quelle: ÖDTR 2012

6. Belastungen durch die Behandlung • Infektiös: z.Bsp. • Verunreinigung in der Dialysierflüssigkeit • Katheterinfektionen • Kardial: • Hohe Abnahmemengen während der Behandlung • Zu kurze Dialysezeiten • hoher Blutfluss • Vaskulär • Schädigungen durch Entzündungen und Mikroinflammationen durch Verwendung bioinkompatibler Materialien

7. Schema einer Dialysebehandlung Blutkreislauf Dialysatkreislauf Das Schema des Blutkreislaufes befindet sich an der Frontseite des Dialysegerätes – das des Dialysatkreislaufes hingegen im Inneren des Gerätes.

8. Aufgaben des Dialysators • Elimination des „überschüssigen“ Wassers aus dem Blut (Körper) • Elimination der „harnpflichtigen“ Substanzen aus dem Blut (Körper) • Ausgleich des Elektrolythaushaltes • Barriere zwischen Blutkreislauf und Hydrauliksystem des Dialysegerätes • Minimale „Reaktionen“ zwischen Dialysator und Blut – BIOKOMPATIBILITÄT • Bauweise des Dialysators • Membraneigenschaften

9. Biokompatibilität • „Die Fähigkeit eines Stoffes, Gerätes, einer Prozedur oder eines Systems, seine Aufgaben in Hinblick auf den Organismus zu erfüllen, ohne dass dieser eine klinisch bedeutsame Abwehrreaktion zeigt“ • (aus Girndt M, Kuhlmann M, Köhler H: Aktuelle Behandlungsstrategien in der Hämodialyse S.58, UNIMED 2005 nach Gurland HJ, Davison AM, Bonomini V: Definitions and terminology in biocompatibility. Nephrol Dial Transplant Suppl. 2:4-10,1994)

10. Biokompatibilität • Klinisch relevante Reaktionen des Organismus bei der HD: • Stimulation des Immunsystems • Gerinnungsaktivierung • Oxidativer Stress

11. Der ideale Dialysator • Minimale Oberfläche/extrakorporales Volumen • Maximale Clearance für alle Urämietoxine und auch für sonstige den Körper negativ beeinflussende Mediatoren außerhalb der Nierenerkrankung • Keine Durchlässigkeit für „wichtige“ Moleküle (Albumin,…) • Minimale Antiokoagulanz zur Vermeidung von Langezeitschäden • Maximale Biokompatibilität zur Verhinderung der Aktivierung des Komplementsystem • Maximale Schutzbarriere gegen Kontaminationen durch verunreinigte Dialysierflüssigkeit • …………………… • Geringe Kosten

12. Wie ? • Verarbeitungsqualität • Konstruktive Merkmale • Membrandesign

13. Aufbau des Dialysators (Polyflux)

14. Verarbeitung -PUR Schnittfläche • Glatte Oberfläche beim Blutkontakt vermeidet Clotting Stimulation

15. Verarbeitung -Einbettung der Hohlfaser Vergleiche

16. Strömungsgeometrie für Blut und Dialysat (Revaclear)

17. Konstruktion - FaserverteilungOptimierung des Massentransfers • Ondulierte Faserbündel: • gleichmäßige Faserverteilung im gesamten Gehäuse • Homogene Dialysatflussverteilung • Höherer diffusiver Massentransfer (KoA)

18. Spinnprozess

19. Weiterentwicklung von Polyflux =>Revaclear Polyflux Revaclear Zukunft: ? • Wandstärke: 50 mm • Wandstärke: 35 mm • Faserdurchmesser: 215 mm • Faserdurchmesser: 190 mm

20. Weiterentwicklung von Polyflux =>Revaclear Polyflux Revaclear Optimierte Fasergeometrie für eine gleichmäßigere Verteilung von Blut und Dialysat Höherer Grad der Ondulierung  Verbesserte Leistung pro Membranfläche

21. Clearance-Vergleich Qb = 300 ml/min Qd = 500 ml/min UFR = 0 ml/min nach Herstellerangaben * UFR = 10 ml / min

22. Revaclear Fresenius FX Vitamin B12-Clearance • Auch für Vitamin B12 liefert Revaclear eine außergewöhnliche Clearance in Bezug auf die Dialysatorenoberfläche 211 213 186 190 167 2.2 m2 1.8 m2 1.8 m2 1.6 m2 1.4 m2 FX80 FX60 FX100 Revaclear Revaclear MAX Vit B12 clearance (ml/min) at QB=400; QD=500; UF=0 ml/min Dialyzers sorted by surface area, m2 Quelle: Datenblätter Hersteller: Gebrauchsanweisungen

23. Clearance und Albumin Retention SCMyo (%) 100 88% 72% Clearance von mittelmolekularen Substanzen (Myoglobin 17 kDa) 80 60 40 30% 20 0 0.13 0.25 0.2 0.4 Clearance von Albumin (69 kDa) 0.54 Xenium 190 0.6 Revaclear 0.8 FX80 1.0 1.2 Pct (g/L) Siebcoefficient (SCMyo, %); Proteinverlust (g/L). Quelle: Gambro R&D

24. Aktuelle in vivo Studie Clearance Vgl. • Durchführung Ende 2012/Quartal 1 2013 • Dialysestation Universitätsklink Graz + Dialyseinstitut Dr. Gießauf • An 30 Patienten gemessen Clearance Gambro Revaclear versus anderen Dialysatoren • Erste Vorstellung der Daten am EDTA Mai 2013 (Poster) • Publikation für Ende 2013 erwartet • Danke für die Mitarbeit !

25. Endotoxinretention • wirksame Barriere gegen Endotoxine Logarithmischer Retentionswert (LRV) für Endotoxine >3.24 >3.97 >3.97 >3.97 Polyflux 170H Revaclear (neu) Revaclear (1a “real time”) Revaclear (3a beschl. Alterung) Die Nachweisgrenze lag bei 0,05 EU / ml. Die Endotoxin-Konzentration auf der Blutseite war unterhalb der Nachweisgrenze in allen Proben.Quelle: Gambro R&D

26. Möglichkeiten der Adsorption mit • Inflammationsmediatoren, wie Zytokine (Interleukine, TNF) • Atherosklerose Mediatoren (MCP-1, HMGB-1) Querschnitt Kapillare AN69ST elektronenmikroskopisch Vergrößerung der Membran AN69ST aus Hydrogel

27. Was genau ist Hydrogel? • Ein Hydrogel ist ein Wasser enthaltendes, aber wasserunlösliches Polymer, dessen Moleküle chemisch z.B. durch ionische Bindungen oder physikalisch z.B. durch Verschlaufen der Polymerketten zu einem dreidimensionalen Netzwerk verknüpft sind. • Hydrogele finden bereits breite Anwendung im medizinischen Alltag (als Kontaktlinsen, Implantate, Wundpflaster….)

28. - - - - - - - - - - - - - - - - - Wo genau liegt der Unterschied zu anderen Membranen? • Hydrogel hat keine poröse Struktur (keine Porengröße!) • Hydration (Wasseranlagerung) sorgt für Zwischenräume zwischen den Polymerketten. • Negativ geladene Sulfonat-Gruppen ziehen positiv geladene Toxine an. Diese ionische Wechselwirkungen ermöglicht die hohe adsorptive Kapazität=> Insbesondere für Inflammationsmediatoren, wie Zytokine (Interleukine, TNF) oder Atherosklerose Mediatoren (MCP-1, HMGB-1) • Adsorption findet nicht nur auf der inneren Membranoberfläche sondern in der gesamten Membran statt.

29. Membran: Beschichtungsprozess Heparin Molekül Heparin (3000 IU/m2) Funktionalisierung Hoch Molekular Gewicht Polyethyleneimine Hydrogel (Acrylonitryl Natrium Methallyl Sulfonate)

30. Einsatzmöglichkeiten von Evodial gezielte Entfernung von Inflammations-Atherosklerose Mediatoren • Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko • Periphere arterielle Verschlusskrankheiten • Koronare Herzerkrankungen, Herzinfarkt, zerebrovaskulären Ereignissen (z.B. Schlaganfall, Hirnblutung…) • Patienten mit hohem inflammatorischen Status • Patienten mit schlechtem Ernährungszustand

31. Inflammation, Mangelernährung & Atherosklerose Hohe Inflammation bei 45% der Dialysepatienten => verursacht durch Dialysebehandlung. Inflammation kann Mangelernährung und Atherosklerose auslösen und wirkt sich ungünstig auf ESA (Erythropoesis-stimulating agents) aus (insbesondere bei älteren diabetischen Patienten) Zahl der Komorbiditäten korreliert mit der Mortalitätsrate. Pecoits-Filho, NDT 2002

32. 100 80 60 40 20 MCP-1 und kardiovaskuläre Begleiterkrankungen MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) • Molekulargewicht 16.300 Da • Hauptstimulanz zur Monozyten- und Lymphocyten-Nachbildung => Kann zur Entwicklung einer Atherosklerose beitragen. Mistrik, J.Renal Nutrition, 2010 Pawlak, Am.J.Nephrol. 2004

33. Gezielte Entfernung von Artherosklerose Mediatoren– am Beispiel von MCP-1 Prospektive Cross-over Studie signifikante Absenkung des Plasma MCP-1 mit Evodial Dialysator Anstieg der MCP-1 Spiegels mit Polysulfon-Membran (IP = 9,8) Canaud, Morena, HD Int. 2010

34. Gezielte Entfernung von Inflammations- und Artherosklerose Mediatoren – am Beispiel HMGB-1 Heparinisierte AN69 Membranen zeigen signifikant höhere Entfernungsraten bei HMGB-1 (30.000 Da) als PS und PMMA Membranen. Yumotoet al, Therapeutic Apheresis 2011

35. Adsorption von Zytokinen Polysulfon Polysulfon induziert die Produktion von Interleukin 8 AN69 Cellulosetriacetat ST % Reduktion Bouman CSC, Van Olden RW, Stoutenbek CP. Cytokine filtration and adsorption during pre- and postdilution hemodiafiltration in four different membranes. Bllod Purif 1998;16(5):261-8

36. Schlussfolgerungen • Gezielter Einsatz moderner Dialysatoren kann die Lebensqualität und Lebenserwartung der Patienten verbessern • Entscheidend für die therapeutischen Möglichkeiten sind die spezifischen Membraneigenschaften und das Membrandesign • Der Herstellungsprozess des Dialysators ist ein wichtiger Faktor für die Biokompatibilität

37. Diskussion