Control Clin Trials 23: 540-553, 2002.

1. Avaliação da efetividade da segunda dose da vacina BCG em escolares contra tuberculose (e hanseníase) • Um ensaio randomizado de larga escala(REVAC-BCG) Control Clin Trials 23: 540-553, 2002. Int J Lepr . 72: 8-15, 2004. Lancet, in press

2. BCG e meningite tuberculosa/tuberculose miliar: Resumo dos trials e estudos caso controle

4. BCG e Tuberculose: Resumo dos trials e estudos caso controle

5. Odds Ratio* e intervalo de confiança de 95% da associação entre cicatriz vacinal e tuberculose, estratificadas por forma clínica e nível de certeza do diagnóstico. Salvador, 1990 - 1999. EV** IC de 95%* Variáveis Casos Controles OR* IC de 95%* 0,36 0,33 0,48 0,36 0,04 0,11-0,54 0,01-0,54 -0,009-0,73 -0,05-0,60 -116,44-57,42 Total Forma Clínica Pulmonar Extrapulmonar Nível de Certeza Conf. e Prováveis Suspeitos 209 158 51 94 40 1736 1314 422 792 320 0,64 0,67 0,52 0,64 0,96 0,45-0,90 0,45-1,00 0,27-1,09 0,38-1,06 0,39-2,37 * O Odds Ratio e respectivos IC foram obtidos através Regressão Logística Condicional; ** EV = efetividade vacinal.;***134 casos com informação nivel de certeza Fonte: Pereira, 2001

6. BCG and Leprosy: Summary of trials and case control studis (Fine et al, 1999)

7. Conclusão Uma dose de BCG neonatal: • Protege contra meningite tuberculosa • Em alguns locais protege contra TB pulmonar • Em muitos locais protege contra hanseníase

8. Porque a eficácia é tão variável? • Diferenças na exposição a mycobacterias ambientais • Diferenças entre vacinas BCG • Características genéticas da população humana • Diferenças na virulência da M. tuberculosis

9. Doses Repetidas de BCG Aumentam a Proteção Contra a Tuberculose? • Poucos estudos observacionais com resultados conflitivos. • Ensaio randomizado em Malawi mostrou: proteção de 0% para TB (porém, em Malawi a primeira dose não protege para TB) e de 50% para hanseníase • Muitos países tem políticas de doses repetidas de BCG, porém não é recomendada pela OMS baseado na falta de evidência científica (OMS, 1995)

10. Justificativa Programa de Revacinação no Brasil • Recomendação do Ministério da Saúde para vacinar crianças em idade escolar com a vacina BCG (1994), fundada na idéia do declínio do efeito protetor do BCG com o tempo, coincidindo com o aumento da incidência de TB em adultos jovens. Posição da OMS • Ausência de bases científicas para a recomendação de doses repetidas do BCG(Declaração conjunta dos Programas Globais de Tuberculose e Vacinas, 1995). Consenso Nacional de Tuberculose SBPT-MS, 1997

11. Incidência de tuberculose por grupos de idade, Salvador e Manaus, 1996

12. Objetivo principal: • Estimar o impacto da revacinação com BCG sobre a incidência de tuberculose em uma população de escolares; • Objetivo secundário: • Estimar o impacto sobre a incidência de hanseníase;

13. Controlled Clinical Trials, 5:540-553, 2002

14. Locais do REVAC-BCG Brazil

15. Desenho de estudo Ensaio comunitário, controlado, randomizado por aglomerados, sem placebo

16. População de estudo • escolares de 7-14 anos; • selecionados de escolas públicas com mais de 50 estudantes na faixa etária; • Elegível para receber BCG na escola: - presença ou ausência de uma cicatriz de BCG • Critérios de exclusão: a) recusa dos responsaveis ou do estudante b) mais de 1 ou cicatriz duvidosa de BCG c) doença (TB ou hanseníase) reportada durante o estudo; d) criterios do PNI para não uso da vacina

17. Tamanho da amostra ~ 350.000 indivíduos ~ 3 anos de tempo de acompanhamento

18. Etapas de implementação do estudo • Contatos com autoridades educacionais e diretores de escolas; • Randomização; • Cadastramento dos escolares; • Verificação da presença de cicatriz vacinal do BCG; • Vacinação; • Vigilância de eventos adversos; • Formação de base de dados com a população total cadastrada; • Seguimento 9 Análise

19. Contatos com autoridades educacionais • Informação sobre o estudo • Obtenção da concordância • Listagem de escolas • Contato com diretores das escolas

20. Randomização • Nº de escolas: 763 • Exclusão de escolas com menos de 50 estudantes • Estratificação por: • Número de estudantes • Área geografica: • Estrato sócio-econômico: considerando a área onde a escola estava localizada (Salvador) • Incidência de tuberculose e hansen (Manaus) por área • Em cada estrato as escolas foram pareadas aleatoriamente

21. Cadastramento • Visita às escolas • Contato com diretores e professores • Envio de “carta informada” aos responsáveis • Transcrição para ficha padronizado dos seguintes dados dos registros escolares : Nome da criança, idade, sexo, data de nascimento, nome da mãe, endereço

22. Verificação da presença de cicatriz vacinal do BCG • Realizada por auxiliares de enfermagem treinados: • escolas “controle”: logo após cadastramento • escolas alocadas para vacinação: dia da vacinação • Classificação: sem cicatriz (0), 1, 2, +2, duvidosa

23. Validação da leitura da cicatriz de BCG • Confiabilidade • Método: leitura cega da cicatriz por 2 diferentes leitores • Concordância: Manaus: 90,8%, kappa=0,81;p<0,001 Salvador: 95,2%, kappa=0,84; p<0,001 • Validade • Padrão ouro: cartão de vacina + informação dos responsaveis • Resultados: Manaus Salvador • sensibilidade: 96,6% (96,0; 97,1) 98,0 (97,1; 98,6) • especificidade: 71,1% (55,7; 83,7) 84,6 (54,6; 98,1) Int J Tuberc Lung Dis, 5:1067-1070, 2001. Rev Saúde Públ, v. 37: 254-259, 2003

24. Vacinação • Vacina - produzida no Brasil - FAP • cepa Moreau - Rio de Janeiro • mesmo lote em cada escola • frascos especiais com 50 doses • Controle de qualidade - INCQS • Armazenamento: procedimentos de rotina do PNI • Vacinação em escolas alocadas para intervenção • BCG 0.1 ml intra-dérmico • insercao inferior do deltóide direito • se portador de cicatriz prévia, abaixo desta

25. Vigilância de eventos adversos • Através de vigilância passiva – estimulada: Carta aos responsáveis; Informação para professores; Informação aos profissionais e serviços de saúde; Notificação de qualquer evento suspeito; Visita domiciliar para verificação; (preenchimento da ficha de evento adverso do PNI e se necessário encaminhamento para tratamento de saúde)

26. Eventos adversos associados com a vacina BCG . Local Incidência geral Incidência de acordo com cicatriz Casos por doses aplicadas Casos por doses aplicadas (IC de 95%) Manaus 1 caso por 2.656 Salvador 1 caso por 2.854 Cicatriz BCG=0: 1 em 5.990 (1/1.485 -1/34.482) Cicatriz BCG=1: 1 em 2.580 (1/1.692 -1/3.984) - Int J Tub Lung Dis, 7: 399-402, 2003.

27. Formação do base de dados • Digitação dupla dos dados obtidos no cadastramento; • Para manipulação do banco de dados, cegamento dos pesquisadores quanto ao grupo alocado e o estado vacinal das crianças; • Sistema informatizado de busca para vinculação dos casos de tuberculose com a população do estudo

28. Seguimento A- Identificação dos casos • Detecção passiva de casos através do sistema de notificação compulsória, contatos semanais com responsáveis pelo PCT, visitas aos serviços de saúde; • Casos identificados eram de faixa etária mais ampla que a faixa etária alvo.

29. Seguimento (cont.) B - Vinculação dos casos - Cega em relação ao grupo de alocação e ao estado vacinal - Utilização do nome da criança, nome da mãe e data de nascimento para: a - Seleção automática de todas as crianças com características similares à do caso b - Em caso de mais de uma criança na etapa anterior, vinculação manual

30. REVAC-BCG Field work 7. Linkage process  case • Blind of: • whether the case was vaccinated at school by the trial Database 2 study population Database 1 TB cases Matching: Is the case in the study population? by using name, mother, birth’s date Data of the case stored

31. Validação do processo de vinculação de casos ao banco de dados do estudo

32. Seguimento (cont.) C - Coleta de dados de prontuários médicos em formulario padronizado contendo: - dados clínicos: tempo de doença, sintomas clínicos, uso de medicamentos, evolução, diagnóstico - história de contato - dados laboratoriais: baciloscopia, cultura, LCR, líquido pleural, histopatologia ou outros - dados radiológicos (Realização de slides de radiografias)

33. Seguimento (cont.) D - Validação dos casos 1- Revisão das informações coletadas sobre os casos por 2 pneumologistas de forma independente e cega quanto ao estado vacinal e resultado de PPD 2 - Classificação dos casos em: 1 -Confirmado 2 -Provável - informação suficiente para justificar a introdução do tratamento 3 - Suspeito - informação insuficiente para julgar 4 - Sem dados 3 - Decisão sobre os casos discordantes - Revisão por um 3o. Revisor - Consenso entre revisores em caso de discordância tripla (poucos casos)

34. Número e proporção de casos de tuberculose classificados segundo níveis de certeza pelos 2 revisores clinicos níveis de certeza (segundo revisor) níveis de certeza (primeiro revisor) confirmado provavel suspeito sem dados Total confirmado no. 197 4 1 2 204 % 63.8% 1.3% 0.3% 0.6% 66.0% provável no. 3 33 5 26 67 % 1.0% 10.7% 1.6% 8.4% 21.7% suspeito no. 2 2 % 0.6% 0.6% sem dados no. 3 6 4 23 36 % 1.0% 1.9% 1.3% 7.4% 11.7% Total no. 203 43 10 53 309 % 65.7% 13.9% 3.2% 17.2% 100.0% Kappa = 0.652; p < 0.001

35. Análise • Principal variável de exposição Vacina BCG aplicada nas escolas • Principal variável resposta Incidência de tuberculose por 100.000 pessoas-ano • Medidas do efeito Risco Relativo(RR) e Efetividade da vacina(EV) EV (%) foi estimado como (1-RR) x 100

36. Métodos de análise • Incidência nos excluídos das escolas intervenção e controle; • Comparação das características dos grupos intervenção e controle; • Eficácia de BCG contra tuberculose em geral, por formas clínicas, níveis de certeza, idade e ano de seguimento. • Efeito da randomização por escolas foi controlado usando análise estatística compatível (EEG = equações de estimação generalizadas).

37. RESULTADOS

38. População de estudo População de 7-14 anos em Manaus e Salvador n = 599 835 Randomização: n = 348 083 (763 escolas) Grupo controle = 171 240 (375 escolas) Grupo Intervenção = 176 845 (388 escolas) Leitura da cicatriz BCG Leitura da cicatriz BCG Realizada n = 124 234 Não realizada n = 47 006 Realizada n = 134 881 Não realizada n = 41 962 Cicatriz BCG duvidosa, 2+ n = 8 640 Cicatriz BCGduvidosa, 2 + n = 10 541 cicatriz BCG 0/1 n = 97 087 cicatriz BCG 0/1 n = 103 718 S/Cicatriz BCG n=18 507 S/Cicatriz BCG n=20 622 População excluída

39. Comparação dos grupos de intervenção e controle de acordo com caracteristicas individuais Grupo Intervenção Controle Caracteristicas n = 124 340 n = 115 594 PA = 525 828 PA = 464 725 Média de idade (DP) 11,53 (2,08) 11,44 (2,10) Faixa etária (%) 7-8 14,3 15,9 9-10 25,5 25,3 31,0 11-12 30,6 13-14 29,2 28,2 Sexo (% masculino) 48,2 48,5 Número de cicatrizes BCG 0 cicatriz (%) 16,6 16,0 1 cicatriz (%) 83,4 84,0 Vacinação (% vacinados) 94,6 0,7

40. Comparação dos grupos de intervenção e controle de acordo com caracteristicas dos aglomerados Grupo Caracteristicas Intervenção Controle Número de escolas 386 (51,3%) 365 (48,7%) Tamanho da escola Média (Desvio padrão) 322 (233) 317 (215) min; max 11; 1430 10; 1334 Sexo (% masculino) Média (Desvio padrão) 48,4 (7,4) 49,3 (5,8) % de estudantes segundo estratos sócio-econômicas (*) 0-25 (alto) 2,5 3,1 26-50 10,0 11,1 51-75 30,3 29,6 76 e + (Baixo) 57,3 56,2 Incidencia TB (**) Média (Desvio padrão) 121,6 (91,3) 126,3 (74,8) Min; max 14,5; 618 14,5; 618,0 Obs: (*) Dados apenas para Salvador (**) Dados apenas para Manaus

41. Períodos de seguimento para Salvador e Manaus População Termino Início Salvador · 1o Janeiro 1997 3 0 Abril 2002 cadastrados em 1996 · 1o Julho 1997 30 Abril 2002 cadastrados em 1997 Manaus • cadastrados em 1998 1o Janeiro 1999 31 Março 2002

42. População de estudo População de 7-14 anos em Manaus e Salvador n = 599 835 Randomização: n = 348 083 (763 escolas) Grupo controle = 171 240 (375 escolas) Grupo Intervenção = 176 845 (388 escolas) Leitura da cicatriz BCG Leitura da cicatriz BCG Realizada n = 124 234 Não realizada n = 47 006 Realizada n = 134 881 Não realizada n = 41 962 Cicatriz BCG duvidosa, 2+ n = 8 640 Cicatriz BCGduvidosa, 2 + n = 10 541 cicatriz BCG 0/1 n = 97 087 cicatriz BCG 0/1 n = 103 718 S/Cicatriz BCG n=18 507 S/Cicatriz BCG n=20 622 População excluída

43. Incidência de Tuberculose na população excluida

44. População de estudo População de 7-14 anos em Manaus e Salvador n = 599 835 Randomização: n = 348 083 (763 escolas) Grupo controle = 171 240 (375 escolas) Grupo Intervenção = 176 845 (388 escolas) Leitura da cicatriz BCG Leitura da cicatriz BCG Realizada n = 124 234 Não realizada n = 47 006 Realizada n = 134 881 Não realizada n = 41 962 Cicatriz BCG duvidosa, 2+ n = 8 640 Cicatriz BCGduvidosa, 2 + n = 10 541 cicatriz BCG 0/1 n = 97 087 cicatriz BCG 0/1 n = 103 718 S/Cicatriz BCG n=18 507 S/Cicatriz BCG n=20 622 População excluída

45. Incidência de Tuberculose na população revacinada

46. Efetividade da segunda dose da vacina BCG de acordo com formas clinicas Efetividade da vacina % (IC 95%) todas as formas pulmonar extra-pulmonar 9 (–15; 28) n = 279; –1 (-32; 13) n = 215; 37 (-4; 61) n = 64; Total 11 (–20; 33) n = 183; 10 (-25; 35) 14 (-64; 75) Salvador -2 (-46; 35) n = 96; -30 (-110; 18) 68 (-2; 82) Manaus

47. OUTROS ACHADOS RELEVANTES

48. População de estudo População de 7-14 anos em Manaus e Salvador n = 599 835 Randomização: n = 348 083 (763 escolas) Grupo controle = 171 240 (375 escolas) Grupo Intervenção = 176 845 (388 escolas) Leitura da cicatriz BCG Leitura da cicatriz BCG Realizada n = 124 234 Não realizada n = 47 006 Realizada n = 134 881 Não realizada n = 41 962 Cicatriz BCG duvidosa, 2+ n = 8 640 Cicatriz BCGduvidosa, 2 + n = 10 541 cicatriz BCG 0/1 n = 97 087 cicatriz BCG 0/1 n = 103 718 S/Cicatriz BCG n=18 507 S/Cicatriz BCG n=20 622 População excluída

49. Efetividade da primeira dose da vacina BCG aplicada na idade escolar Efetividade da vacina % ( IC 95% ) todas as formas pulmonar extra-pulmonar 21 (–18; 47) 25 (-17; 52) -1 (-156; 60) Total 38 (1; 62) 36 (-7; 62) 50 (-79; 86) Salvador -42 (-200; 33 ) -7 (-157; 55) -216 (-1464; 46) Manaus

50. População de estudo População de 7-14 anos em Manaus e Salvador n = 599 835 Randomização: n = 348 083 (763 escolas) Grupo controle = 171 240 (375 escolas) Grupo Intervenção = 176 845 (388 escolas) Leitura da cicatriz BCG Leitura da cicatriz BCG Realizada n = 124 234 Não realizada n = 47 006 Realizada n = 134 881 Não realizada n = 41 962 Cicatriz BCG duvidosa, 2+ n = 8 640 Cicatriz BCGduvidosa, 2 + n = 10 541 cicatriz BCG 0/1 n = 97 087 cicatriz BCG 0/1 n = 103 718 S/Cicatriz BCG n=18 507 S/Cicatriz BCG n=20 622 População excluída