Lezione del 06/05/2005

1. Lezione del 06/05/2005 Anno accademico 2004/05

2. Farmaci antiemetici

3. Il vomito o emesi é un evento riflesso tramite il quale sostanze presenti nel lume gastrico possono essere espulse forzatamente attraverso il cavo orale • Il vomito é spesso preceduto dalla nausea, una sensazione sgradevole associata alla necessità di vomitare o alla sensazione che il vomito stia per manifestarsi

5. Organizzazione anatomo-funzionale del riflesso emetico • Rilevamento degli stimoli emetogeni (fibre vagali afferenti, sistema labirintico-vestibolare, chemoreceptor trigger zone [CTZ] nell'area postrema); • Integrazione (CTZ e centro del vomito [CV]nella formazione reticolare parvicellulare del tronco dell'encefalo); • Sistemi effettori (sistema nervoso autonomo) • La CTZrileva la presenza di sostanze emetogene circolanti e trasmette l'informazione al centro del vomito; integra gli impulsi nervosi afferenti e modula l'attività del centro del vomito • Il CV coordina gli impulsi afferenti con le risposte neurovegetative efferenti, connettendo funzionalmente gli stimoli emetogeni con la complessa sequenza di eventi somatici e viscerali che compongono il riflesso emetico

6. L'atto del vomito é composto da due fasi consecutive: • fase prodromica (detta anche pre-eiettiva), caratterizzata dall'insorgenza di nausea, associata a sudorazione fredda, pallore, midriasi e tachicardia, che indicano uno stato di attivazione del sistema simpatico; • fase di eiezione, caratterizzata dalla comparsa dei conati e del vomito vero e proprio, ovvero dall'espulsione forzata del contenuto gastrico attraverso il cavo orale.

7. Principali cause di vomito • Ipertensione endocranica • Patologie labirintico-vestibolari • Cinetosi • Alterazioni metaboliche e/o endocrine • Gestosi gravidica • Periodo postoperatorio chirurgico • Radioterapia • Stati infettivi/febbrili nell’età pediatrica • Stati infettivi/infiammatori/ostruttivi dell’app. digerente • Farmaci

8. Farmaci che inducono nausea e vomito con alta incidenza • Allopurinolo (antigottoso) • Antibiotici p.o. (antibatterici) • Bromocriptina, levodopa (antiParkinson) • Cisplatino, ciclofosfamide, doxorubicina, nitrosouree (citotossici antitumorale) • Digossina (inotropo positivo) • FANS (antiinfiammatori non steroidei) • Ferro (anemie ipocromiche sideropeniche, gravidanza, allattamento) • Analgesici oppioidi (terapia del dolore) • Anestetici volatili (gassosi) clorurati

9. Il vomito può complicare il decorso della gravidanza, soprattutto durante i primi mesi. Nel 2% dei casi il vomito si manifesta in forma grave, con possibile sbilanciamento dell'equilibrio idroelet-trolitico, calo ponderale e crisi convulsive

10. La comparsa di vomito complica di frequente il decorso postoperatorio di vari tipi di interventi chirurgici. La maggiore incidenza di vomito si registra in seguito ad interventi chirurgici in sede intra-addominale, probabilmente a causa della stimolazione meccanica dei visceri e del peritoneo.

11. La chemioterapia e la radioterapia antitumorali sono importanti cause di vomito. Le risposte emetiche indotte dai farmaci antitumorali possono essere bloccate da antagonisti dei recettori 5-HT3 della serotonina o dalla vagotomia. Ciò suggerisce che gli agenti chemioterapici possano indurre il vomito tramite attivazione di fibre afferenti vagali, mediata dalla liberazione di serotonina

12. Sebbeneil significato biologico del vomito sia quello di espellere dallo stomaco sostanze riconosciute come tossiche dall'organismo, l'emesi rappresenta, nella maggior parte dei casi, un evento indesiderato • Il trattamento farmacologico del vomito trova indicazione nei casi in cui la sua comparsa non abbia il significato di una reazione organica a carattere chiaramente difensivo

13. Principali antiemetici • Antagonisti muscarinici (scopolamina, prometazina, ciclizina) • Antagonisti H1 (prometazina, ciclizina) • Antagonisti dopaminergici D2 (metoclopramide, domperidone, prometazina, proclorperazina) • Antagonisti serotonina 5-HT3 (ondansetron,granisetron, tropisentron) • Cannabinoidi (nabilone) • Glucocorticoidi (desametasone, metilprednisolone) • Benzodiazepine (alprazolam, lorazepam) • Vit B6 (piridossina)

14. Farmaco primario Ondansetron Metoclopramide Nabilone Farmaco in associazione Glucocorticoide, proclorperazina Glucocorticoide, prometazina, benzodiazepina Glucocorticoide, proclorperazina Associazioni farmacologiche per aumentare l‘efficacia della terapia antiemetica

15. Causa del vomito Cinetosi Vomito post-operatosio Vomito iatrogeno Farmaci citotossici Vomito gravidico Trattamento Scopolamina, ciclizina, prometazina Scopolamina, metoclopramide, domperidone, proclorperazina ondansetron (vomito persistente dopo altre terapie) Proclorperazina, metoclopramide, ciclizina (vomito da oppioidi) Ondansetron, metoclopramide, nabilone (eventualmente in associazione con glucocorticoidi e benzodiazepine) Prometazina, piridossina Indicazioni principali dei vari farmaci antiemetici

16. Farmaci e sistema serotoninergico:ondansetron N O N CH2 H3C N CH3 * Debole 5-HT4 antagonista

17. Ondansetron • Emivita 3h • Metabolizzato via CYP3A4 e CYP2D6 • Somministrazione orale, rettale, i.m. o e.v. (lenta, 0.15mg/kg) prima dell’agente chemioterapico, spesso in associazione con benzodiazepine

18. Antagonisti M Antagonisti H1 Antagonisti D2 Antagonisti 5-HT3 Cannabinoidi Secchezza delle fauci, sedazione, stipsi Sedazione Parkinson iatrogeno con distonia, acatisia e ipocinesia* Emicrania, costipazione Disforia, sedazione *(metoclopramide alte dosi) Principali effetti collaterali antiemetici

20. Aprepitant: a review of its use in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting • Drugs. 2004;64(7):777-94. Dando TM, Perry CM. • Aprepitant is the first commercially available drug from a new class of agents, the neurokinin NK(1) receptor antagonists. • Oral aprepitant, in combination with other agents, is indicated for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) associated with highly emetogenic chemotherapy in adults. • In three randomised, double-blind, placebo-controlled trials comparing aprepitant (125 mg day 1, 80mg once daily on days 2 and 3 or 2-5) plus standard therapy (intravenous ondansetron and oral dexamethasone) with standard therapy plus placebo, overall complete responses (primary endpoint, defined as no emesis and no rescue therapy) were seen in significantly more patients in the aprepitant arms (63-73% versus 43-52%, p < 0.01 for all comparisons).Complete responses and complete protection during the acute and delayed phase, and overall complete protection were also observed in significantly more patients in the aprepitant arms. • The difference between treatment groups was more marked in the overall and delayed phases than in the acute phase.The antiemetic efficacy of aprepitant plus standard therapy in the prevention of CINV was maintained for up to six cycles of chemotherapy.Where assessed, more patients in the aprepitant plus standard therapy arms than the standard therapy plus placebo arms reported no impact of CINV on daily life, as assessed by the Functional Living Index-Emesis. • Aprepitant is generally well tolerated. The most common adverse events in randomised trials were asthenia or fatigue. • Despite marked advances in the prevention of CINV, standard therapy does not protect all patients. The addition of aprepitant to standard therapy provides an advance in the prevention of both acute and delayed CINV in adults with cancer.

21. Emetici • Apomorfina (agonista recettore D2)