Interactions médicamenteuses (IAM) entre médicaments du VIH et des infections opportunistes

1. Interactions médicamenteuses (IAM) entre médicaments du VIH et des infections opportunistes bruno.lacarelle@ap-hm.fr

2. Classification des IAM • Pharmacodynamiques • Rares pour les antirétroviraux • Effets myelosuppresseurs additifs de l’AZT et du ganciclovir • Antagonisme entre ribavirine et AZT • Pharmacocinétiques • Fréquentes pour les antirétroviraux • Modification de ± 30 % des concentrations • Complexes et difficilement prévisibles

3. Mécanismes des IAM (1) : absorption • Réduction de l’absorption de certains médicaments par les anti-acides, les anti-H2 et les inhibiteurs de la pompe à proton • Augmentation pH intra-gastrique • Oméprazole (Mopral®) diminue l’absorption de l’atazanavir (Reyataz®) • Rôle de la P-gp ?

4. Mécanismes des IAM (2) : métabolisme • Les inhibiteurs de protéase et les analogues non-nucléosidiques de la reverse transcriptase sont métabolisés par des cytochromes P450 • La principale enzyme impliquée est le CYP3A4 • Le CYP3A4 est inductible ( diminution de concentrations de certains médicaments  diminution d’efficacité) • Le CYP3A4 peut être inhibé ( augmentation de concentrations  risques de toxicité) • L’inhibition peut être recherchée (« boost par le ritonavir)

5. Médicaments substrats des CYP3A

6. RXR RXR PXR PXR ER6 Gène CYP3A4 Rifampicine Hyperforine (millepertuis) Névirapine, Efavirenz Tipranavir (?) CYP3A4 METABOLISME Induction du CYP3A4 ARN

7. Inhibition du CYP3A4 • Compétition entre substrats communs d’une même enzyme (le CYP3A4) • L’un des substrats (ex : ritonavir) ayant plus d’affinité pour l’enzyme que l’autre (ex: simvastatine) il diminue le métabolisme et augmente la concentration plasmatique

8. Inhibiteurs du CYP3A4 • Atazanavir, Amprenavir, Clarithromycine, Erythromycine Fluconazole, Fluoxetine, Fluvoxamine, Indinavir, Itraconazole, Jus de pamplemousse, Ketoconazole, Lopinavir, Metronidazole, Miconazole, Nelfinavir, Quinine, Ritonavir (+++), Saquinavir (+/-), Tipranavir • Inhibition et induction sont des mécanismes différents au plan moléculaire et variable d’un individu à l’autre

9. IAM et double IP • LPV/r/ATV (400/100 BID, 300 QD), Pham et al CROI 2006, Denver • Interaction bénéfique au plan pharmacocinétique (étude chez volontaires sains) •  Cmin ATV • À confirmer chez patients • SQV/ATV (1500/200 BID), King et al, CROI 2006 • Concentrations efficaces pou ATV et SQV chez volontaires sains • À confirmer chez patients • ATV/FPV (sans boost par RTV), Clay et al, CROI 2006 • Augmentation concentrations APV • Diminution concentrations ATV

10. Conclusion (1) • Nombreux risques d’IAM • Entre anti-rétroviraux (bénéfiques ou néfastes) • Avec la rifampicine (diminution d’activité des IPs) • Avec les antifongiques azolés • Avec les statines (dépend de la molécule) • Avec les anti-acides • … • Variabilité des IAM • Mécanisme • Molécule • Patient

11. Conclusion (2) • Difficultés d’étude • Volontaires sains • Patients • Nécessité des études d’IAM au cours du développement (Tipranavir, TMC114, TMC 125…) • Interactions multiples imprévisibles • Respectez les résumés des caractéristiques des produits (Vidal®, www.emea.eu.int) • Intérêt du suivi des concentrations plasmatiques