Ontstaan Neoplasieën ontstaan waarschijnlijk uit stamcellen of immature precursoren.

1. Ontstaan • Neoplasieën ontstaan waarschijnlijk uit stamcellen of immature precursoren. • De meeste zijn monoclonaal • Men neemt aan dat een cel neoplastisch wordt door beschadiging van het DNA • Voor de geboorte • Beschadigd sperma of eicel • Tijdens de embryonale ontwikkeling • Na de geboorte • Door een externe factor • Tijdens het delen

2. Oorzaak van DNA beschadiging “De”oorzaak van DNA beschadiging, die aanleiding geeft tot een neoplasie, bestaat niet; meestal bestaat deze DNA beschadiging uit meerdere afzonderlijke beschadigingen die elk het gevolg kunnen zijn van meerdere factoren = multifactoriëel Sommige van de factoren die in verband gebracht worden met het ontstaan van kanker kunnen we zelf controleren - (bvb omgevingsfactoren) - andere niet

3. The Lancet, 360:861_868, 2002 Figure 1: Age-adjusted incidence rates of the most common cancers

4. HEPATOCELLULAIR CARCINOOM

5. Genen en kanker • Poortwachter genen  betrokken bij celgroei • Oncogenen • Tumorsuppressorgenen • Telomerase • Opzichter genen  betrokken bij DNA herstel • o.a. Mismatch repair genen Bij afwijking: te veel of te weinig microsatelliet sequenties = Microsatelliet instabiliteit of MSI

7. Figure 1.  Molecular pathways involved in tumour cell progression. (S.J. Diaz-Cano Histopathology 2008, 53, 1-19 art.)

8. Figure 2.  Molecular pathways involved in microenvironment interactions (intercellular, and stromal, neoangiogenesis, and invasion) (S.J. Diaz-Cano Histopathology 2008, 53, 1-19 art)

9. Figure 3.  Molecular pathways involved in the tumour cell acquired capability of self-maintained proliferation. (S.J. Diaz-Cano Histopathology 2008, 53, 1-19 art)

10. Figure 4.  Molecular pathways involved in the tumour cell acquired capability of extended cell survival. (S.J. Diaz-Cano Histopathology 2008, 53, 1-19 art)

11. Figure 5.  Molecular pathways involved in the tumour cell acquired capability of genetic instability – DNA damage and repair (S.J. Diaz-Cano Histopathology 2008, 53, 1-19 art)

12. Figure 6.  Molecular pathways involved in the tumour cell acquired capability of modifications of chromatin, transcription and • epigenetic changes. (S.J. Diaz-Cano Histopathology 2008, 53, 1-19 art)

13. Figure 7.  Molecular pathways involved in the tumour cell acquired capability of mobilization of cellular resources – ribosomes (protein synthesis). (S.J. Diaz-Cano Histopathology 2008, 53, 1-19 )

14. Figure 8.  Molecular pathways involved in the tumour cell acquired capability of mobilization of cellular resources – mitochondria (ATP synthesis, • apoptosis, reactive oxygen species and damage). (S.J. Diaz-Cano Histopathology 2008, 53, 1-19 art)

15. Carcinogene factoren • Chemisch • Fysisch • Biologisch

16. Chemische factoren Genotsmiddelen Voeding Hormonen Chemische beroepsblootstelling Chemotherapie • Fysische factoren UV stralen loniserende stralen : röntgen stralen radium medisch Hiroshima-Nagasaki Tsjernobyl Fysisch trauma • Biologische factoren

17. Chemische factoren Genotsmiddelen Voeding Hormonen Chemische beroepsblootstelling Chemotherapie Fysische factoren UV stralen loniserende stralen : röntgen stralen radium medisch Hiroshima-Nagasaki Tsjernobyl Fysisch trauma Biologische oorzaken van kanker

19. Chemische factoren Genotsmiddelen Voeding Hormonen Chemische beroepsblootstelling Chemotherapie Fysische factoren UV stralen loniserende stralen : röntgen stralen radium medisch Hiroshima-Nagasaki Tsjernobyl Fysisch trauma Biologische oorzaken van kanker

22. The Lancet, 360:861_868, 2002 Dietary risk factors, dietary protective factors, and other major risk factors for the common cancers Cancer Dietary and diet-related Dietary protective factors Other major risk factors risk factors Oral cavity, pharynx, Alcohol Probably fruit and vegetables Smoking and oesophagus Very hot drinks Obesity (adenocarcinoma of the oesophagus) Chinese-style salted fish (nasopharyngeal cancer) Stomach Probably high intake of salt- Probably fruit and vegetables Infection by Helicobacter pylori preserved foods and salt Colorectum Obesity Possibly red and processed Probably fruit, vegetables, and Sedentary lifestyle meat other plant foods rich in fibre Liver High alcohol intake None established Hepatitis viruses Foods contaminated with aflatoxins Pancreas None established None established Smoking Larynx Alcohol None established Smoking Lung None established Possibly fruit and vegetables Smoking Breast Obesity after menopause None established Reproductive and hormonal factors Alcohol Endometrium Obesity None established Low parity Cervix None established None established Human papillomavirus Prostate None established None established None established Kidney Obesity None established None established

23. Chemische factoren Genotsmiddelen Voeding Hormonen Chemische beroepsblootstelling Chemotherapie Fysische factoren UV stralen loniserende stralen : röntgen stralen radium medisch Hiroshima-Nagasaki Tsjernobyl Fysisch trauma Biologische oorzaken van kanker

25. Tot hier

26. Chemische factoren Genotsmiddelen Voeding Hormonen Chemische beroepsblootstelling Chemotherapie Fysische factoren UV stralen loniserende stralen : röntgen stralen radium medisch Hiroshima-Nagasaki Tsjernobyl Fysisch trauma Biologische oorzaken van kanker

27. Maligne Melanoom

31. Chemische factoren Genotsmiddelen Voeding Hormonen Chemische beroepsblootstelling Chemotherapie Fysische factoren UV stralen loniserende stralen : röntgen stralen radium medisch Hiroshima-Nagasaki Tsjernobyl Fysisch trauma Biologische oorzaken van kanker

32. Virchows Archiv maart 2000 VIRUSSEN

33. Biologische oorzaken van kanker • Bacteriën • HP: • Maaglymfoom • Maagadenocarcinoom • Parasieten • Schistosoma • Blaas: plaveiselcelcarcinoom

34. Papilloom van het plaveiselepitheel (HPV)

35. HPV - geassocieerde papillomen

36. Verruca vulgaris

37. TUMOREN - Definities - Ontstaan & evolutie Oorzaken Precancereuze condities Metastasering - Verdediging - Labo-technieken (Morfologische diagnose)

38. carcinogenese ONCOGENTUMOR SUPPRESSORGEN ACTIVATIE DESACTIVATIE RECESSIEF DOMINANT NORMALE CEL KANKERCEL Ongecontroleerde groei Gecontroleerde groei

39. -turn on oncogenen (groeipromotie)-turn off tumorsupressor genen( verlies groei-inhibitie)neoplasie

40. Oncogenen • Groeifactoren • c-sis gen • Groeifactor receptoren • C-erb-b2 (neu) • Cyclische nucleotide bindende eiwitten • HRAS • KRAS • NRAS • Tyrosine fosforylerende kinases • ABL • SRC • Nucleaire transcryptiefactoren • MYC

41. Tumor suppressorgenen • RB • P53 • NF • VHL • APC • ………

42. Telomerase • Telomeren Repetitieve sequenties van niet coderend DNA aan uiteinde van de chromosomen Bij elke celdeling gaat stukje telomeer DNA verloren Eens het telomeer DNA te kort is kan geen celdeling meer plaatsgrijpen Te korte telomeren worden hersteld door telomerase, maar telomerase komt fysiologisch enkel voor in stamcellen en germinatieve cellen. In grote meerderheid van tumoren is telomerase geactiveerd

43. Late chromosomale veranderingen Door ontregeling van de celdeling kunnen uiteindelijk cellen ontstaan waarbij volledige chromosomen of grote stukken chromosomen ontbreken of vermenigvuldigen

44. Virchows arch 2004, 444:131-323 Negative and positive regulators of the normal cell cycle. Signals promoting and inhibiting the different phases of the cell cycle as well as checkpoints monitoring the proper completion of every phase of the cell cycle are indicated. In the centre of the cycle, the CDK/cyclin complexes driving the respective phase are shown. For details, see the text

45. Virchows arch 2004, 444:131-323 Upregulation of cell-cycle activators downregulation of cell-cycle inhibitors Deregulation of the cell cycle in cancer. Upregulation of cell-cycle activators and downregulation of cell-cycle inhibitors are both involved in promoting the transformation of a normal cell into a continuously proliferating cell, which is independent of growth-promoting signals and resistant to growth-inhibiting signals. When this transformation is supported by other mechanisms, such as angiogenesis as well as evasion of apoptosis and immune surveillance, it will create the clonogenic malignant cell. For every alteration of cell-cycle regulators, only one example of an associated human malignancy is given. The two-dimensional representation is clearly simplifying the complex interdependence of all participating factors. For further details, see the text and references therein

46. Nature, vol 432, 18 nov 2004:316-323 Figure 4 Schematic representation of two main steps that contribute to a spectrum of mutations leading to cancer development. If DNA damage is repaired efficiently, the likelihood of tumour development is low. If cells have mutations in DNA-damage-response signalling pathways — either sporadic or inherited — this will lead to enhanced genomic abnormalities. Cells with damaged DNA frequently arrest or do not survive, thus reducing the probability that they will progress to malignancy. Mutations in apoptosis pathways, DNA-damage, DNA-repair or mitotic-checkpoint pathways can permit the survival or continued growth of cells with genomic abnormalities, thus enhancing the likelihood of malignant transformation.

47. Oncogenesis= afwijking genoom

48. TUMOREN - Definities - Ontstaan & evolutie Oorzaken Precancereuze condities Metastasering - Verdediging - Labo-technieken (Morfologische diagnose)

49. Precancereuze condities Precancereuze condities: 1) Genetische predispositie : in sommige families komt kanker méér voor dan in andere. 2) Afwijkingen in het orgaan zelf : thv sommige letsels ontwikkelt zich meer frequent een neoplasie; nl thv - metaplasie - dysplasie - GA tumoren - Chronische inflammatie

50. Oncogenesis= afwijking genoom