CÉLIAKIE Venuše Skokanová IPVZ 4.12.2007

1. CÉLIAKIE Venuše Skokanová IPVZ 4.12.2007

2. Céliakie • Definice a průběh onemocnění • Patogeneze • Epidemiologie • Genetická predispozice • Historie a formy onemocnění • Klinický obraz onemocnění • Přidružená onemocnění • Diagnostika céliakie • Léčba onemocnění • 10. Závěr

3. Definice a průběh onemocnění celiakální sprue - céliakie Celiakální sprue (CS) – céliakie je společné označení pro celosvětově se vyskytující onemocnění dětí i dospělých. Jde o hereditární autoimunitní onemocnění vyvolané nesnášenlivostí lepku (glutenu). Charakteristické je postižení sliznice tenkého střeva s oploštěním až vymizením střevních klků. Totální atrofie sliznice Normální sliznice

4. Lepek (gluten) je bílkovinný komplex obsažený v povrchní části obilných zrn. Štěpné produkty lepku yvolávají u geneticky vnímavých osob nepřiměřenou reakci imunitního sytému s trvalou tvorbou autoprotilátek.

5. Obiloviny obsahují zásobní proteiny (prolaminy), které se u pšenice označují termínem gliadiny. Gliadiny tvoří heterogenní skupinu bílkovin a jejich další charakterizace je odvozena od pohyblivosti jednotlivých frakcí při škrobové gelové elektroforéze. Pšeničné gliadiny, které jsou jednoznačně zodpovědné za vznik a rozvoj onemocnění vykazují významnou sekvenční homologii s geneticky příbuznými prolaminy (secalin, hordein, avenin) dalších obilovin žita, ječmenu, ovsa atd. Společným rysem těchto proteinů jsou opakující se sekvence s vysokým obsahem prolinu a glutaminu.

6. Gluten = gliadiny + gluteniny (zásobní proteiny) Mouka – gluten – gliadin Gliadiny = pšeničné prolaminy Pšeničná mouka ▼ Škroby Proteiny Tuky Cukry Gluten 72% 11% 2% ▼     Albuminy Globuliny Gliadiny Gluteniny Rozpusné, soli Rozpustné,soli Alkohol solubilní Nerozpustné 16% 14% 27% 43% ▼ α gliadiny β gliadiny γ gliadiny ω gliadiny 15% 35% 27% 23%

7. Patogenicita pro CS klesá → Pšenice žito ječmen oves rýže kukuřice čirok proso Gliadin secalin hordein avenin oryzenin zein kafirin panicin

8. Patogenetické mechanizmy glutenové enteropatie dosud nebyly jednoznačně definovány. Byla prokázána genetická vazba s výskytem produktu hlavního histokompatibilního komplexu HLA-DQw2 ve vazbě s HLA-A1, B8 a DR3/DRw17. Céliakální sprue je řazena k autoimunitním onemocněním a byla prokázána řada mechanismů účinku gliadinových peptidů na buněčné struktury sliznice tenkého střeva. Zde se uplatňuje vazba na enterocyt, průnik do lamina propria, reakce s T-lymfocyty i B-lymfocyty, produkce anti-gliadinových protilátek, aktivace imunologických procesů s uvolněním cytokinů a další mechanismy.

9. Incidence celiakie • Diagnostikovaná CD - klinické projevy, histologický nález, sérové markery • Nediagnostikovaná CD – netypické projevy, změny střevní sliznice, sérové markery • Tichá forma - změny střevní sliznice, sérové markery, zdánlivě bez klinických příznaků • Latentní forma - beze změn střevní sliznice, bez klinických příznaků, AGA, EmA, HLA-DQ2, zvýšené množství intraepitelárních lymfocytů (IEL), a b IEL

10. Odhad prevalence • 50. léta • Anglie a Wales - 1 : 8 000 • Skotsko – 1 : 4 000 • 70. léta • Irsko, Skotsko, Švýcarsko – 1 : 450-500 • Současnost • Evropa, Severní Amerika – 1 : 130-300 • V ČR asi 1 : 200 – 1 : 250 (tedy asi 40 000 – 50 000 v populaci) • Jižní Amerika, Asie, Severní Afrika - ???

11. Oblast Brazílie Dánsko Finsko Německo Itálie Nizozemí Norsko Sahara Slovinsko Švédsko UK USA Prevalence na zákl. diagnózy ? 1 : 10 000 1 : 1 000 1 : 2 300 1 : 1 000 1 : 4 500 1 : 675 ? ? 1 : 330 1 : 300 1 : 10 000 Prevalence na zákl. screeningu 1 : 400 1 : 500 1 : 130 1 : 500 1 : 184 1 : 198 1 : 550 1 : 70 1 : 550 1 : 190 1 : 112 1 : 111 Převzato z: Fassano A., Catassi C.: Curent approaches to Diagnosis and Treatment of Celiac Disease: An Evolving Spectrum, Gastroenterology 2001, 120, 636-651

12. Genetická predispozice Příbuzní 1. stupně onemocní v 10% Jednovaječné dvojče v 70% S dispozicí se dítě již rodí, ale jeho střevní sliznice je při narození nepoškozená. Pokud by takové dítě během svého života nikdy nedostalo ve stravě lepek, nemoc by se u něj neprojevila . Proto je vhodné zařazovat kojenci pokrmy obsahující obiloviny co nejpozději, až ve věku 9-12 měsíců, do té doby zařazujeme pokrmy bez obsahu lepku – brambory, rýže, kukuřice, pohanka, luštěniny. Celiaci často trpí i laktózovou intolerancí (nesnášenlivost mléčného cukru), proto lépe snášejí zakysané mléčné výrobky, kde je obsah laktózy nižší a tvaroh a tvrdé sýry, kde je obsah laktózy minimální.

13. Historie a formy onemocnění Celiakie byla dlouho považována za nemoc kojenců, batolat a dětí. Malé dítě se vzedmutým bříškem s mnoha průjmovými mastnými stolicemi. Dítě je podvyživené, mrzuté, špatně roste, má špatné vyhlídky do života. Přesný popis nemoci je z r.1888 (Samuel Gee) příčina choroby – porucha vstřebávání 1930 Willem-Karel Dicke,popsal zlepšení symptomů po dietě 1957 popsány změny mukózy tenkého střeva 1960 – vypracována technika odběru vzorku sliznice tenkého střeva k mikroskopickému vyšetření (dopomohlo k zjištění, že oploštění až vymizení střevních klků je základním projevem choroby a že nejde o posmrtné změny, jak se soudilo dříve 1970 – serologické testy Dnes víme,že jde i o nemoc dospělých. Lepek, respektive jeho součást gliadin pozmění slizniční buňky tenkého střeva takovým způsobem, že obranné buňky těla je začnou vnímat jako buňky tělu cizí, nepřátelské a začnou je likvidovat.

14. Klinické příznaky

15. Klinické příznakyse podstatně liší podle věku pacienta : Kojenec a batole - vykazuje obvykle střevní příznaky Předškolní a školní děti – s neléčenou, nerozpoznanou celiakií nemívají střevní příznaky, ale špatně rostou, mají vymizelý podkožní tuk, opožděnou pubertu a mají riziko vzniku pozdějších onemocnění z nedostatku vápníku event. Železa. Dospělí – kteří nedodržují dietu mají obvykle symptomy z nedostatečného vstřebávání živin atrofickou střevní sliznicí : bílkovin, tuků, vitaminů rozpustných v tucích (ADEK), vitamínu B12, kyseliny listové, železa, hořčíku, vápníku, zinku. Je to únavnost, nechutenství, anemie, osteoporóza, neplodnost. Jakmile začnou dietu opět dodržovat, během několika týdnů nebo měsíců dojde k uzdravení střevní sliznice a příznaky ustoupí. Krátkodobé přerušení diety se projeví průjmy, bolestmi břicha a zvracením, po nasazení diety se vše opět napraví.

16. Typické příznaky • Chronické průjmy • Neprospívání • Vzedmuté břicho

17. Netypické příznaky • ataxie • holohlavost • primární biliární cirhóza • zvýšená hladina transamináz • aftózní stomatitida • slabost • perikarditida • lupénka • polyneuropatie • vaskulitida • hypo/hypertyreóza • Způsobené malabsorpcí • nedostatek železa • malý vzrůst • úbytek kostní tkáně • opakované potraty • steatóza jater • bolesti břicha • nadýmání • Nemají souvislost s malabsorpcí • silně svrbící vyrážka (dermatitis herpetiformis) • hypoplasie zubní skloviny

18. S céliakií bývají sdružená často některá zejména autoimunitní onemocnění • Diabetes mellitus 1. typu • Autoimunitní thyreoiditida • Revmatoidní artritida • Autoimunitní hepatitida • Sjögrenův syndrom • Addisonova choroba • Autoimunitní atrofie žaludeční sliznice • Downův syndrom • Turnerův syndrom • Vrozené srdeční vady • IgA deficience • Vyšší riziko non-Hodkinova lymfomu, karcinomu střev a jiných malignit (až u 15%)

19. Diagnóza CD • 1990 – revidované doporučení ESPGAN • pro diagnózu postačuje: • historie a klinický obraz odpovídající CD • výsledek biopsie odpovídající CD • sérové markery odpovídající CD • odpovídající klinická a sérologická odezva na bezlepkovou dietu • Tři biopsie pouze v nejasných případech (nejednoznačný výsledek biopsie, nelze vyloučit jinou příčinu apod.…) Ale– ani biopsie není úplně stoprocentní – totální atrofie střevních klků je pouze extrémní případ

20. Diagnóza CD • 1970 – doporučení ESPGAN (Evropská pediatrická společnost pro gastroenterologii a výživu) střevní biopsie Bezlepková dieta 12 měsíců střevní biopsie Zátěž lepkem 3 měsíce střevní biopsie Gluten CD nález normální nález CD nález

21. Sérové markery • Anti-gliadin IgA, anti-gliadin IgG (ELISA) • Protilátky proti endomysiu (IFA) • Anti-tTG IgA (Anti-tTG IgG) (ELISA) • Případně Anti reticulin R1 IgA Poznámka: Biopsie je základ pro diagnózu 99% pacientů má HLA typ DQ2 a/nebo DQ8

22. Sérové markery • Anti-gliadin IgA • dobrá specificita, nejvhodnější marker pro děti <2 roky horší senzitivita, nelze použít u IgA deficience • Anti-gliadin IgG dobrá senzitivita, lze použít u IgA deficience malá specificita • Protilátky proti endomysiu dobrá senzitivita, velmi dobrá specificita nelze použít u IgA deficience, nelze použít pro děti <2 roky

23. Sérové markery • Anti-tTG IgGhuman recombinant  velmi dobrá senzitivita, velmi dobrá specificita • Anti-tTG IgAhuman recombinant  velmi dobrá senzitivita, velmi dobrá specificita nelze použít u IgA deficience

24. Endomysial antibodies • Substrates - Monkey Oesophagus - Monkey Jejunum - Human umbilical cord

25. MonkeyOesophagus and Jejunum

26. Endomysial staining on monkey oesophagus

27. Endomysial staining on monkey jejunum

28. Monkey Oesophagus Endomysial Smooth muscle

29. Tissue Transglutaminase • EIAs available since 1997 • First EIAs • crude tTG from guinea pig liver • Isolation of recombinant human tTG • more specific EIAs • IgA • sensitivity >90% (95%), specificity >95% (98%) • IgG • sensitivity ~ 40%, specificity >95%

30. Reticulin antibodies • IFA on Rodent Liver, Kidney & stomach • peritubular and peri-glomerular staining on the Kidney • Not R2 and Rs reticulin antibodies • IgA R1 antibodies • ~70% of children with untreated coeliac disease • 20% of Crohns disease patients • ~5% of normal individuals • Association with endomysial antibodies • Relatively poor specificity • Mostly replaced by other assays.

31. Reticulin R1 – Rat Liver, Kidney Stomach cryo-section

32. Reticulin R1 – Rat Kidney and Stomach enlarged

33. Střední až vysoká pravděpodobnost CD Nízká pravděpodobnost CD AEA a/nebo anti-TG IgA + AGA IgA, IgG AEA a/nebo anti-TG IgA + enterobiopsie Alespoň 1 pozitivní negativní enterobiopsie CD vyloučená sér. testy poz. histologie neg. sér. testy poz. histologie poz. sér. testy neg. histologie poz. sér. testy neg. histologie neg. znovu zhodnotit nebo opakovat biopsii Uvážit další možné příčiny enteritidy Intolerance krav. mléka Crohnova nemoc Intolerance soji Refraktorní sprue Gastroenteritida Tropická sprue Těžká podvýživa Autoim. enterop. Hypogamaglobulinemie Ulcer. kolitida Peptická duodenitida atd… Difusní lymfom tenkého střeva Diagnóza CD

34. Význam stanovení sérových markerů • Screening populace se zvýšeným rizikem – anti-tTG IgA (AEA) + AGA IgG, IgA • Podpora pro diagnózu celiakie a dermatitis herpetiformis - anti-tTG IgA (AEA) • Monitorování dodržování bezlepkové diety a zjištění odezvy na léčbu - AGA IgA (IgG)

35. Proč stanovovat sérové markery? • Neléčená celiakie ústí ve vážné zdravotní komplikace(i u lehkých a netypických forem)  potřeba včasné diagnózy • Populace se zvýšeným rizikem příliš velká  potřeba screeningového stanovení • Bezlepková dieta  potřeba motivace pacienta

36. Screening dle kritérií WHO • Časná klinická detekce může být problematická • ANOnetypické formy, tichá forma • Prevalence dostatečně vysoká • ANOtéměř 1 % populace • Dostupný dostatečně senzitivní a specifický test • ANOsérové markery (anti-tTG, AGA, AEA) • Existuje léčba • ANObezlepková dieta • Pokud zůstane nerozpoznána, zvyšuje se riziko komplikací ohrožujících život • ANOlymfom a jiné malignity, …

37. ALE!!! • V jakém věku? • Je nutno opakovat? • Cost-effectiveness analýza? • Dodržování diety u jedinců s tichou formou CD?

38. U koho tedy? • Populace se zvýšeným rizikem • Dárci krve

39. Populace se zvýšeným rizikem • Chronické/ opakované průjmy • Slabost • Podvýživa • Zvracení • Vzedmuté břicho • Opakované bolesti břicha • Hypoplasie zubní skloviny • Opakovaná stomatitida • Nechutenství • Zvýšená hladina transamináz v séru • Zácpa

40. Populace se zvýšeným rizikem • Osteoporóza • Downův syndrom • Sjögrenův syndrom • Sarkoidóza • Demence • Lupénka • Opakované spontánní potraty, potíže intrauterinního růstu • Rakovina (nehodgkinovský lymfom, adenokarcinom tenkého střeva, karcinom hltanu a jícnu) • Anémie z nedostatku železa • Dermatitis herpetiformis • Diabetes mellitus 1. typu • Nedostatek vitaminu A • Malý vzrůst • Opožděná puberta • Epilepsie s kalcifikací mozku • Depresivní nálady • Neplodnost • Autoimunitní onemocnění štítné žlázy

41. a Příbuzní pacientů s CD 1. a 2. stupně

42. Léčba céliakie Celoživotní bezlepková dieta Úlné vyloučení lepku a náhrada obilovin produkty jako jsou : rýže, kukuřice, brambory, sója, amarant (lepek je v uzeninách, hořčici, kečupu, kypřícím prášku, zmrzlině). Bezlepkové potraviny jsou 4-10x dražší ve srovnání se stejnými komoditami obsahujícími lepek. Průběh onemocnění významně závisí na stáří, v němž se vnímavý jedinec poprvé setká s lepkem, jeho množství v potravě a časnosti stanovení diagnózy. Potravinové kodexy jednotlivých zemí se liší v povoleném množství zbytkového lepku v potravinách označených jako bezlepkové. Naše norma je 10X vyšší než norma EU. + suplementace vápníkem a dalšími minerálními látkami

43. Závěr K zásadní změně v diagnostice CS došlo až v posledních 15 letech v důsledku postupného zavedení citlivých a specifických metod stanovení protilátek v krevním séru. Tyto metody aplikované u nemocných s CS, jejich příbuzných a osob podezřelých z tohoto onemocnění nás poučily, že klinické příznaky CS jsou velmi různorodé a že její prevalence v populaci je mnohem vyšší než se dosud předpokládalo. Děkuji za pozornost.