Nöromüsküler bloke edici ilaçlar

1. Nöromüsküler bloke edici ilaçlar Doç.Dr.M.Kemal Yıldırım

2. Nöromüsküler kavşak, motor sinirlerin çıplak (miyelinsiz) uçları ile çizgili kas hücre membranının yaptığı kavşak yeridir. • Burada motor sinir ucu bir plak şeklinde yassılaşmıştır ve “sinir son plağı” adını alır. • Sinir son plağı, bağlı haldeki asetilkolin molekülleri ile dolu binlerce vezikül içerir.

3. Bunun karşısındaki çizgili kas hücre membranı farklılaşmış bir yapı gösterir. • Kas hücre membranının bu kısmına son plak (kas taban plağı) adı verilir. • Motor sinir ucundan salıverildikten sonra asetilkolin molekülleri, difüzyonla kas son plağındaki nikotinik reseptörlere erişir ve onları etkilerler.

4. Etki mekanizmaları ve sınıflandırılmaları • Nöromüsküler bloke edici ilaçlar etki mekanizmaları bakımından iki gruba ayrılırlar: • 1.Kompetitif blok yapanlar: • Bunlara “depolarizasyonsuz blok yapanlar” adı da verilir. • En eski örneğini kürar veya kürarın aktif alkaloidi olan D-tübokürarin oluşturur.

5. Bu gruptaki ilaçlar kas son plağındaki reseptörlere karşı nörotransmiter madde (asetilkolin) molekülleri ile yarışırlar (kompetisyon). • Böylece kompetitif antagonizma ile asetilkolin’in son plak üzerindeki depolarizan etkisini azaltırlar veya tamamiyle engellerler.

6. Bu grup ilaçların yaptığı felç nöromüsküler kavşakta asetilkolin konsantrasyonunun artırmasıyla azaltılabilir; • Antikolinesterazlar bu mekanizma ile felci ortadan kaldırırlar veya azaltırlar. • Başta neostigmin olmak üzere çeşitli antikolinesterazlar klinikte bu gruptaki ilaçların antagonisti olarak kullanılırlar. • Kompetisyon suretiyle blok yapan ilaçlardan bazıları (galamin ve panküronyum gibi) antimuskarinik etki de gösterirler. Bu etki özellikle kalpte belirgindir.

7. 2.Depolarizasyon suretiyle blok yapanlar: • Bu ilaçlar, nöromüsküler kavşaklardaki etkileri bakımından asetilkolin’e benzer. • Son plakta kolinerjik reseptörleri etkilemek suretiyle, onun gibi lokal depolarizasyon yaparlar.

8. Ancak bu ilaçların yaptığı depolarizasyon, bir impulsun açığa çıkardığı asetilkolin’in normalde yaptığı birkaç milisaniyelik depolarizasyonun aksine, uzun süreli olur ve dakikalarca devam eder. • Bunun sonucu olarak son plakta “desensitizasyon” gelişir.

9. 1.Depolarizasyonsuz blok yapan ilaçlar • Bu gruptaki ilaçların, artık pek kullanılmayan d-tübokürarin dışında kalanları kimyasal yapılarına göre benzilizokinolin türevleri (atraküryum, mivaküryum ve eskiden kullanılan galamin) ve aminosteroid türevleri (panküronyum, roküronyum ve veküronyum) olarak iki gruba ayrılırlar. • Felcedici etki süresi en kısa (15-30 dakika) olan atraküryum ve veküronyum, daha uzun etkili olan diğerlerine göre daha fazla kullanılır. • Mivaküryum daha da kısa etkilidir.

10. D-Tübokürarin klorür • Birinci gruptaki ilaçların prototipini ve farmakolojide “kürar-benzeri etki” nin bir örneğini oluşturur. • Depolarizasyonsuz blok yapan diğer ilaçlar da nöromüsküler blokla ilgili etkileri aynısını yaparlar. • Çizgili kaslar üzerine etkisi: • D-tübokürarin insana 10-15 mg dozunda i.v. injekte edildiği zaman tesiri çabuk başlar ve çizgili kaslarda güçsüzlük veya gevşek bir felç oluşur.

11. Çeşitli kasların bu ilaca karşı duyarlılığı farklıdır. Kasların felci belirli bir sırayı izler. En duyarlı olan kaslar göz, orta kulak, yüz, çene, dil ve farenks kasları ile parmaklardaki ufak kaslardır. • İlaç küçük dozda verilmişse felç hali sadece bu kaslara kısıtlı kalır. • Boyun, ekstremite ve gövdedeki lokomosyon ve postürle ilgili kaslar, yukarıda sayılanlardan daha sonra felç edilirler.

12. Doz artırıldığında interkostal kaslar ve en sonunda diyafragma felç edilir ve solunum durur. • Bu nedenle D-tübokürarin ve diğer nöromüsküler bloke edici ilaçları uygularken, sun’i solunum yapılması için gereken instrümantasyon ve personelin hazır olması gerekir. • D-tübokürarin ve diğer nöromüsküler bloke edici ilaçların yaptığı çizgili kas felci esnasında hasta hareketsiz ise de bilinç ve sensoryum açıktır.

13. D-tübokürarin’in diğer yapılar üzerinde de etkisi vardır. • Otonomik gangliyonlarda da asetilkolin’in etkisini kompetitif antagonizma nedeniyle azaltır ve gangliyonik aşırımı kısmen bloke eder; ancak bu etki yüksek dozda ilaç verildiğinde belirginleşir. • Sempatik gangliyonların blokajı sonucu kan basıncında düşme olur. • Bu, D-tübokürarin verilenlerde sık görülen bir yan tesiri oluşturur.

14. Kan basıncı düşmesine, ilacın vücutta histamin salıvermesinin de katkısı vardır. • Bronkospazm, bronş ve salya salgılarının artması gibi histamin salıverilmesine bağlı diğer tesirler de görülür. • İlacın cilt içine injeksiyonu, lokal histamin salıvermesi nedeniyle Lewis’in üçlü cevabını meydana getirir. • D-tübokürarin, bronşiyal astmalı ve atopili kimselerde kullanılmamalıdır.

15. D-Tübokürarin mide-barsak kanalından absorbe edilmez. • Ciltaltı veya kas içinden absorbe edilir. • Plazma proteinlerine bağlanmaz. • Bu ilaç ve diğer nöromüsküler bloke ediciler, moleküllerinde kuvaterner azot grupları içerdiklerinden santral sinir sistemine giremezler. • Nöromüsküler kavşağa çabuk nüfuz eder, tesiri hemen başlar. Bir dozun yaptığı kas felci, 1-2 dakikada başlar ve 20-30 dakika kadar devam eder.

16. Myastenia gravisli hastalar ve hipokalemili hastalar D-tübokürarin ve benzeri ilaçların felç edici etkisine fazla duyarlıdırlar. Bu gibi hastalarda kullanılmamalıdır. • Eter, izofluran, enfluran ve çok daha az derecede olmak üzere, halotan gibi genel anesteziklerle anestezi edilmiş kimselerde depolarizasyonsuz blok yapan ilaçların felcedici etkisi potansiyalize edilir.

17. Neomisin, streptomisin ve diğer aminoglikozid antibiyotikler, polimiksin, zayıf da olsa motor sinir uçlarından asetilkolin salıverilmesini inhibe etmek suretiyle çizgili kasları felç etme özelliği gösterirler. • Bundan dolayı bu ilaçlar da depolarizasyonsuz blok yapan ilaçların etkisini potansiyalize edebilirler • Uzun süre fenitoin ile tedavi edilen hastalarda bu tür ilaçlara duyarlılık azalabilir.

18. Atraküryum bezilat • Yapıca dimetiltübokürarin’e benzeyen sentetik bir ilaçtır. • En ilginç özelliği vücutta önemli ölçüde non-enzimatik olarak inaktive edilmesidir. İ.v. injeksiyondan sonra dolaşıma girince plazma pH’sinde Hofmann eliminasyonu denilen non-enzimatik bir kimyasal reaksiyonla tek kuvarterner azot içeren inaktif bir bileşik olan laudanozin maddesine dönüşür.

19. Depolarizasyonsuz blok yapan diğer ilaçlardan farklı olarak karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda etkinliğinde ve etki süresinde artma olmaz. • Hastada hiperventilasyon yapılırsa, kan pH’si artacağı için atraküryumun yıkılması hızlanır ve etki süresi kısalır. • Atraküryumun i.v. injeksiyonundan sonra kas felci çabuk başlar, yaklaşık 3-6 dakikada maksimuma çıkar ve 30 dakika kadar devam eder.

20. Benzer ilaçların aksine bu ilacın yaptığı kas felcinden hasta çabuk kurtulur. • Histamin salıverici etkisi, sempatik sistem ve kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri, benzeri diğer ilaçlarınkine göre (veküronyum hariç) zayıftır. • Atropin ile premedikasyon yapılmamış hastalarda ameliyat sırasında gelişen ağır refleks bradikardiye neden olabileceği bildirilmiştir. • Bu ilacın ara metaboliti olan laudanozin, SSS’ne geçebilir ve onu stimüle edebilir.

21. Panküronyum bromür • Steroid halka sistemine bağlı iki kuvarterner azot içeren (aminosteroid) sentetik bir ilaçtır. • Kürarizan etkisi kalitatif yönden D-tübokürarin’inkine benzer. • Gravimetrik etki gücü yüksektir. • 2 mg i.v. panküronyum’un yaptığı kas gevşemesi, 10-15 mg i.v. D-tübokürarin’in yaptığına aşağı yukarı eşit derecededir. Etkilerinin başlama ve devam süreleri aşağı yukarı aynıdır.

22. Panküronyum ganglion bloke edici etki göstermez. • Histamin salıverici etkisi belirgin değildir. • Galamin gibi kalpte antimuskarinik (postsinaptik M2 reseptör blokörü) etki gösterir; taşikardi yapar, kalp debisini artırır ve kan basıncını yükseltebilir. Seyrek olarak ventriküler ekstrasistol oluşturur. • Panküronyum plazma kolinesterazını inhibe eder ve bu ilaçtan sonra süksinilkolin verilirse onun etki süresini uzatır.

23. Karaciğerde hidroksillenmek suretiyle kısmen metabolize edilir. • Büyükçe bir kısmı değişmeden böbreklerden itrah edilir. • Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde eliminasyonu yavaşlar. • Gebenin dolaşımından fötal dolaşıma önemsiz derecede geçer, bu nedenle obstetrik anestezide kullanılabilir.

24. Veküronyum bromür • Panküronyum gibi aminosteroid yapılı bir ilaçtır. • Eşit-etkin dozlarda verildiğinde etki süresi panküronyumunkine göre çok kısadır. • Veküronyumun etkisinin sona ermesi eliminasyona değil, esas olarak dağılım veya redistribüsyona bağlıdır. • Eliminasyonu karaciğerde metabolize edilmek ve kısmen safra içine itrah edilmek suretiyle olur.

25. Karaciğerde esas olarak, deasetilasyonla hidroksi ve dihidroksi türevlerine dönüşmek suretiyle metabolize edilir. • 3-hidroksi türevi ana ilacın %60’ına yakın bir etki gücü gösterir. • İntravenöz injeksiyondan sonra kasların felç olmaya başlaması yaklaşık 1 dakikada başlar ve felç 5-6 dakikada maksimuma ulaşır. • Bu süre süksinilkolin’inkine göre oldukça uzun ve panküronyumunkine göre biraz kısadır. Tek dozun etkisi 30-60 dakikadır. • Veküronyum genellikle kardiyovasküler sistemde bir değişiklik yapmaz. • Histamin salıverilmesine neden olmaz.

26. Roküronyum • Yeni bir aminosteroid türevi nöromüsküler bloke edicidir. • Etkisinin başlaması en hızlı olan depolarizasyonsuz blok yapıcı ilaçtır. • Farmakokinetik profili veküronyumunkine benzer; fakat etkisi daha çabuk başlar ve etki süresi biraz daha kısadır. • İntravenöz injeksiyondan 1 dakika sonra intübasyon için yeterli bir gevşeme yapar. • Kardiyovasküler yan tesir yapmaz ve histamin salıvermez. • Etkisinin çabuk başlaması nedeniyle trakea intübasyonunu kolaylaştırmak için kullanılabilir.

27. Mivaküryum • Atraküryum ve veküronyuma göre daha kısa etkili yeni bir ilaçtır. • Kısa süren cerrahi girişimler için uygundur. • Süksinilkolin gibi, plazmadaki psödokolinesteraz tarafından hızlı bir şekilde inaktive edilir. • Atipik kolinesteraz bulunanlarda veya antikolinesteraz verildiğinde etki süresi uzar.

28. Kardiyovasküler yan tesirlerinin minimum derecede olduğu bildirilmiştir. • Etkisi diğer depolarizasyonsuz blok yapan ilaçlarınkine göre daha çabuk gelişir. • İ.v. injeksiyondan sonra 3-6 dakika içinde maksimum felç yapar. • Yaptığı felçten açılma da hızlı olur. • Etkisi ortalama 25 dakika sürer.

29. Depolarizasyonsuz blok yapan ilaçlarla diğer ilaçlar arasındaki önemli etkileşmeler • Depolarizasyonsuz blok yapan ilaçların yaptığı nöromüsküler blok inhalasyon genel anestezikleri tarafından potansiyalize edilir. • En fazla potansiyalizasyon yapanlar; izofluran, enfluran ve eterdir. • Halotan bunlara göre daha az potansiyalizasyon yapar. • Azot protoksid ve katı genel anesteziklerin bu bakımdan pek önemi yoktur.

30. Genel anesteziklerin yaptığı potansiyalizasyon başlıca iki nedene dayanır: • İ)Genel anestezikler santral etkileriyle çizgili kasları gevşetirler; onların yaptığı santral gevşeme, nöromüsküler bloke edicilerin yaptığı periferik gevşemeye eklenir, • İİ)Genel anestezikler kasın son plağını kısmen stabilize ederler; bu nedenle nöromüsküler bloke edicilerin aynı yöndeki etkilerini artırırlar.

31. Neomisin, streptomisin ve diğer aminoglikozid antibiyotikler motor sinir ucundaki kalsiyum kanallarını bloke ederek asetilkolin salıverilmesini inhibe ederler ve gerek depolarizasyonsuz gerekse depolarizasyonlu blok yapan ilaçların yaptığı kas felcini potansiyalize ederler. • Polimiksin B, kolistin, klindamisin ve linkomisin gibi antibiyotikler presinaptik ve postsinaptik etkileri ile nöromüsküler aşırımı zayıflatabilirler ve nöromüsküler bloke edicilerin felcedici etkinliğini artırırlar.

32. Dihidropiridin türevleri veya verapamil ya da diltiazem gibi kalsiyum antagonistleri, lokal anestezikler, kinidin ve diğer sınıf 1 antiaritmikler, metronidazol ve diğer imidazol türevleri de sözkonusu ilaçların etkinliğini artırabilir. • Hipokalemili hastalarda ve myastenia gravis olgularında depolarizasyonsuz blok yapan ilaçlara duyarlılık artmıştır. Tiazidler ve hipokalemi yapan diğer diüretikler de duyarlığı artırabilirler. • Uzun süren fenitoin tedavisi duyarlılığı azaltabilir.

33. 2.Depolarizasyonlu blok yapan ilaçlarSüksinilkolin klorür • Süksinik asidin dikolin esteridir. • Halen kullanılan nöromüsküler bloke ediciler içinde etkisi en çabuk başlayan ilaçtır. • İntravenöz yoldan verilen 20 mg’lık ufak bir dozunun etkisi 1 dakikada başlar ve 1.5-2 dakikada maksimuma erişir; yüksek dozda (1-2 mg/kg i.v. gibi) verildiğinde bu süreler daha da kısalır. • Optimal dozda verildiğinde etkisi 5-10 dakika kadar sürer.

34. Depolarizasyonsuz blok yapan ilaçların felç edici etkisinin başlama ve maksimuma erişme süresi süksinilkolininkinin, ilacına göre değişmek üzere genellikle 2-3 katı kadardır. • Etkisi en çabuk başlayan ilaç olmasından başka, halen kullanılan nöromüsküler bloke edici ilaçlar içinde süksinilkolin, etkisi en kısa sürendir. • Etkisinin en çabuk başlaması nedeniyle, anestezi başlangıcında trakea intübasyonunu kolaylaştırmak için en tercih edilen ilaçtır.

35. Süksinilkolin ve diğer depolarizan ilaçlar injekte edildikleri zaman, çizgili kaslarda, özellikle göğüs ve abdomen kaslarında, önce fasikülasyon biçiminde kasılmalar görülür. • Daha sonra boyun, kol ve bacak kasları felç olur. • Doz fazla değilse bu esnada yüz, çiğneme, dil, farenks ve larenks kasları ancak güçsüzlük halinde, solunum kasları ise kısmi felç halindedir.

36. Buna göre, depolarizasyonsuz blok yapan ilaçların aksine, süksinilkolin verildiğinde diğer kaslarda felç meydana geldiği zaman diyafragmadaki nöromüsküler aşırım da belirgin derecede bloke edilmiştir.

37. Süksinilkolin endotrakeal intübasyon, endoskopi, laringospazmın çözülmesi, ortopedik manipülasyonlar ve elektrokonvülsif şok tedavisi gibi kısa süreli girişimler için kullanılması tercih edilen bir ilaçtır. • Bu gibi durumlarda ilacın tek doz halinde injeksiyonu yeterlidir.

38. Yan tesirleri • Süksinilkolin nisbeten fazla sayıda yan tesir yapabilen bir ilaçtır. • Ancak i.v. injeksiyonundan sonra çok çabuk felç yapar ve çabuk trakea intübasyonuna olanak verir ve ayrıca kısa etki süreli olması bir avantaj sağlar.

39. Süksinilkolin kardiyovasküler sistemde, asetilkolininkine benzeyen bir tesir yapar. • Bu tesir iki fazladır: • İ)Başlangıçta kısa süreli bradikardi meydana gelir, bazen bununla birlikte kan basıncında düşme de olur. • İİ)Daha sonra uzun süren bir taşikardi ve hipotansiyon dönemi olur. • Süksinilkolin parasempatik gangliyonların uyarılmasına bağlı olarak tükrük salgısında ve solunum yolları mukoza bezlerinin salgısında artma yapar.

40. Süksinilkolin ile kas felci yapılan hastalarda ilacın uygulanmasını izleyen birkaç gün içinde özellikle omuz ve sırt kaslarında birkaç saatten birkaç güne kadar süren rijidite ve ağrı ortaya çıkar.

41. Süksinilkolin injeksiyonundan 3 dakika kadar önce, depolarizasyonsuz blok yapan bir ilacın, mutad felcedici dozunun 1/10-1/5’ine eşit ufak (subparalizan) dozda verilmesi fasikülasyonları ve daha sonra ortaya çıkacak ağrının insidensini azaltır. Bu işleme prekürarizasyon denilir. Bu amaçla veküronyum 0.01 mg/kg i.v., panküronyum 0.015 mg/kg i.v., d-tübokürarin 0.05 mg/kg i.v. verilebilir.

42. Süksinilkolin çizgili kas hücrelerinden potasyum iyonu salıverilmesine ve bu nedenle hiperkalemiye neden olur. • Bu olayın meydana gelmesinde hiperkapninin de katkısı olur. • Hiperkalemi süksinilkolinin yaptığı bloku artırabilir.

43. Bazı patolojik durumlarda (ağır yanıklar, yaygın travma, ayrıca inmede olduğu gibi yaygın yukarı motor nöron zedelenmesi, yaygın aşağı motor nöron hastalıkları ve tetanus gibi) zaten çizgili kaslardan potasyum salıverildiği için ve süksinilkolin ile salıverilme potansiyalize edildiği için hiperkalemi bu ilaç verilince oldukça belirginleşir; buna bağlı olarak ciddi ventriküler aritmiler ve kalp durması meydana gelebilir. • Sayılan hastalık hallerinde süksinilkolin kullanılmamalıdır.

44. Süksinilkolin çizgili kas hücrelerinden potasyumdan başka kreatin fosfokinazın da salıverilmesine neden olur. • İlacın injeksiyonundan sonra plazmada bu enzimin düzeyi yükselir. • Süksinilkolin injeksiyonuna başlandığında ortaya çıkan fasikülasyonlar sırasında intraabdominal basıncın artması sonucu intragastrik basınç yükselir ve bu durum kusma refleksini başlatabilir.

45. Ancak, süksinilkolin alt özefageal sfinkteri kastığı için mide içeriğinin kusma ile akciğere aspire edilmesi riski düşüktür. • Genel anestezi sırasında kusma; boğulma ve aspirasyon pnömonisine neden olmasından dolayı sakınılması gereken bir komplikasyondur. • İntragastrik basınç üzerindeki etki prekürarizasyonla önlenebilir.

46. Süksinilkolin anestezi edilmemiş veya hafif anestezi edilmiş hastalara injekte edildiğinde, başlangıçta kaslarda fasikülasyonların görüldüğü birkaç dakika süresince göziçi basıncını yükseltir. • Bunun nedeni bu sırada ekstraoküler kaslarda kontraksiyon yapması ve böylece göz küresinin sıkılmasıdır; sonra kaslar gevşer ve artan göziçi basıncı normale döner.

47. Genetik yapı ile ilgili yan tesirler: • Süksinilkolin verilenlerde genetik bozukluğa bağlı olarak seyrek görülen, fakat tehlike arzeden iki önemli yan tesir oluşabilir. • İ)Uzun süren apne: • Plazmasında süksinilkolini geç ve güç parçalayan atipik psödokolinesteraz bulunan kimselerde süksinilkolinin yaptığı apne ilaç kesildikten sonra bir veya birkaç saat sürebilir.

48. İİ)Malign hipertermi: • Özellikle 3-10 yaşlar arasındaki çocuklarda, süksinilkolin verildiğinde nadiren, rabdomyoliz, myoglobinüri ve uzun süren kas rijiditesi ile birlikte vücut temperatüründe süratli ve aşırı bir yükselme meydana geldiği bildirilmiştir.

49. Botulinum toksini • Clostridium botulinum’un özel bir suşunun kültürlerinden elde edilen saflaştırılmış botulinum A toksini-hemaglutinin kompleksi (Botox ve benzerleri) fokal distonilerin tedavisinde kullanılır. Kolinerjik sinir uçlarından asetilkolin salıverilmesini uzun süreli olarak bloke eder ve çizgili kas felcine neden olur.

50. Bu etkisi C.botulinum ile bulaşmış besinlerle olan zehirlenmelerde ölüm nedenini oluşturur. • Konkomitant şaşılık, paralitik şaşılık, hipertiroidizme bağlı oküler myopati, esansiyel blefarospazm gibi göz hastalıklarının, hemifasiyal spazmın ve spazmodik tortikolis’in tedavisinde kullanılır.