Aukstuma ķēžu produktu izplatīšana Laba izplatīšanas prakse (GDP) Laba uzglabāšanas prakse (GSP)

1. Aukstuma ķēžu produktu izplatīšanaLaba izplatīšanas prakse (GDP)Laba uzglabāšanas prakse (GSP) Vjačeslavs Krauklis pētnieks, pr.doc. RTU Ražošanas kvalitātes institūts

2. Saturs • Likumdošanas prasības un rekomendācijas • Zāļu izplatīšanas un uzglabāšanas laba prakse • Riska novērtēšana un izplatīšanas stratēģijas izvēle • Kvalitātes nodrošināšanas sistēma un uzlabošana • Inspekciju biežākie novērojumi

3. Aukstuma ķēžu produktu izplatīšana “Uzglabāšanas un izplatīšanas temperatūru kontrole ir būtiska zāļu kvalitātes nodrošināšanā un tas palīdz aizsargāt pacientu no nekvalitatīvajām vai neefektīvajām zālēm, kas var rasties neadekvātas kontroles rezultātā” [John Taylor, MHRA, 2002]

4. Kāpēc šīs temats ir aktuāls ? • Pieaug globālais izplatīšanas tīkls, lai apmierinātu tirgu/patērētāju • Pieaug termolabilo produktu skaits • Pieaug izplatītāju/pārvadātāju zināšanas par to, kā nepietiekošā temperatūras kontrole uzglabāšanas un transportēšanas laikā var būtiski ietekmēt zāļu kvalitāti • Pieaug uzraudzības institūciju kontrole

5. Laba izplatīšanas prakse (GDP) • Laba Izplatīšanas Prakse (LIP) ir daļa no kvalitātes nodrošināšanas sistēmas, kura garantē, ka uzglabāšana, transportēšana un rīcība ar produktu notiek atbilstoši Reģistrācijas dosjē un produkta specifikācijā izvirzītajām prasībām

6. Laba izplatīšanas prakse (LIP) • Laba izplatīšanas prakse (LIP) standarts piemērots, lai nodrošinātu ka kvalitatīvais produkts, kurš saražots Labas ražošanas prakses apstākļos (LRP), tiek nogādāts pacientam, izplatīšanas ķēdē nezaudējot savu kvalitāti un iedarbīgumu.

7. Likumdošanas prasības • ES • 94/C 63/03 Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use • Neregulē komercdarījumus • Neregulē darba drošību • LV • 26.06.2007. MK noteikumi Nr.416 “Zāļu izplatīšanas un kvalitātes kontroles kārtība” (III daļa nosaka prasības LIP) • 23.06.2007. MK noteikumi Nr.407 “Veterināro zāļu marķēšanas, izplatīšanas un kontroles noteikumi” (VI daļa nosaka kārtību uzglabāšanai un transportēšanai)

8. Likumdošanas prasības • WHO • Good Distribution Practices (GDP) for Pharmaceutical Products http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/QAS_068Rev2_GDPdraft.pdf • Canada • Guidelines for temperature control of drug products during storage and transportation http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/compli-conform/gmp-bpf/docs/gui-0069_temp_control_dproducts_storage_transportation_ltr-doc-eng.php

9. Likumdošanas prasības • USA • USP Chapter 1079 “Good Storage and Shipping practices” • Ireland • Guide to control and monitoring of storage and transportation temperature conditions for medicinal products and active substances http://www.imb.ie/images/uploaded/documents/IND-003.01x.pdf

10. Likumdošanas prasības • UK • Recommendation on the control and monitoring of storage and transportation temperatures of medicinal products for human use http://www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-ic/documents/publication/con007569.pdf • PDA • PDA Technical Report No. 46 Last Mile: Guidance for Good Distribution Practices for Pharmaceutical Products to the End User

11. Kas ir atbildīgs par produkta kvalitāti piegādes ķēdē ? • Reģistrācijas apliecības īpašnieks • Ražotājs un Kvalificētā persona • Lieltirgotava un atbildīga amatpersona • Piegādātājs un autovadītājs • Aptieka un slimnīca • Pacients VISI, KAS IESAISTĪTI ZĀĻU PIEGĀDES ĶĒDĒ

12. MK noteikumi 416 22.2 zāļu uzglabāšanas apstākļus nepārtraukti novēro (tajā skaitā zāļu transportēšanas laikā), un tie atbilst ražotāja noteiktajām prasībām 29.3.2 termolabilās zāles (pret augstāku vai zemāku temperatūru jutīgas zāles) uzglabā aukstā telpā (aukstumkamerā) vai ledusskapī, nodrošinot atbilstošu temperatūras režīmu un tā reģistrēšanu; MK noteikumi 407 46.5. Temperatūras un mitruma rādītājus reģistrē ne retāk kā reizi dienā 47. Ja veterināro zāļu uzglabāšanai nepieciešams noteikts temperatūras režīms, lieltirgotavas uzglabāšanas telpā vai iekārtā ir aprīkojums, kas fiksē ikvienu novirzi no paredzētā temperatūras režīma Ko nosaka LV likumdevējs ?

13. MK noteikumi416(turpinājums) 29.3.7 periodiski pārrauga un pieraksta zāļu uzglabāšanas telpas temperatūras režīmu 29.3.8 ja zālēm nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra (piemēram, imunoloģiskiem preparātiem), uzglabāšanas vietu aprīko ar temperatūru reģistrējošām ierīcēm vai citām ierīcēm, kas indicētu periodus, kad īpašais temperatūras režīms nav uzturēts. Kontrolei jābūt tādai, lai nodrošinātu šāda temperatūras režīma uzturēšanu visās uzglabāšanas vietas daļās; 30.5 zāles, kuru uzglabāšanā nepieciešams īpašs kontrolēts temperatūras režīms, transportē, ievērojot šo noteikumu 29.3.8.apakšpunktā noteiktās prasības MK noteikumi407(turpinājums) 52. Izplatot (tai skaitā transportējot) un uzglabājot veterinārās zāles, nodrošina veterināro zāļu marķējumā norādītu temperatūru un aprīkojumu, kas uztur paredzēto temperatūras režīmu veterināro zāļu transportēšanas laikā, ja tāds nepieciešams Ko nosaka LV likumdevējs ?

14. ES LIP prasības temperatūras kontrolei

15. ES LIP prasības temperatūras kontrolei

16. ES LIP prasības temperatūras kontrolei

17. Kāpēc uzraudzības institūcijas uztraucas par temperatūras kontroli ? • 32% no visiem novērojumiem saistīti ar temperatūras kontroli un monitoringu zāļu uzglabāšanas un transportēšanas laikā [MHRA dati, 2006]

18. Laba prakse. Uzglabāšana. • Temperatūras monitoringa pieraksti • Temperatūras kartēšana • Brīdinājuma sistēma • Rīcība OOS gadījumos • Kvalifikācija/rekvalifikācija • Tīrīšana • Aukstuma ķēdes produktu pieņemšana (laiks ārpus aukstuma zonām)

19. Laba prakse. Transportēšana. • Kontroles ierīces un to izvietojums • Pieraksti par temperatūras režīma ievērošanu • Transportēšanas konteineri/kastes • Aukstuma elementu kontrolēta izmantošana • Temperatūras vienmērīga sadalījuma validācija (mapping) • Transportēšana uz līguma pamata

20. Kalibrēšana • Manuālās un elektroniskās mēriekārtas, izmantojamās kritiskajās zonās, jākalibrē ne retāk kā reizi gadā, salīdzinot to ar izsekojami kalibrētu etalonu. • Pierakstos jāiekļauj pirms un pēc kalibrēšanas nolasījumi, kā arī atzīmes par mēriekārtas regulēšanu, ja tāda bija. • Brīdinājuma signāliem jābūt pārbaudītiem ne retāk kā reizi gadā, lai apliecinātu to pareizu darbību.

21. Aukstuma ķēdes validācija • Katrai piegādei starp valstīm un arī lielajās (ģeogrāfiski) valstīs jāuzskata kā unikālu no temperatūras diapazona viedokļa

22. Riska novērtēšana. Kas jāņem vērā ? • Produkta veids (cietas formas, mīkstas formas, šķīdumi) • Marķējumā norādīti glabāšanas apstākļi, kā arī citi brīdinājumi • Produkta jūtīgums pret straujām temperatūras izmaiņām • Norādītais max laiks temperatūras novirzēm no marķējuma • Max un min temperatūra, kura var ietekmēt produktu • Temperatūras fluktuācijas ietekme

23. Riska novērtēšana. Kas jāņem vērā ? • Dalībnieku skaits piegādes ķēdē • Pārkraušanas skaits piegādes ķēdē • Reģistrācijas īpašnieka rekomendācijas • Darbības diapazons/apjoms • Pieejamais atbalsts (serviss) • Potenciālo sadarbības partneru zināšanas un pieredze

24. Augsta riska produkti • Risks sasaldēt produktu • Vakcīnas, insulīns, biotehnoloģiskie produkti, produkti no cilvēka plazmas un asinīm • fizikāli nestabili produkti, piemēram, dažas emulsiju sistēmas • Risks no paaugstinātas temperatūras • Produkti , kuri minēti augstāk, • Produkti, kuri ķīmiski ir nestabili pie paaugstinātas temperatūras • Dažas mīkstas formas, piemēram supozitoriji

25. Kurjeri/pārvadātāji. Kas jāņem vērā ? • Apstākļi, kuros jātransportē produkts • Transporta veids • Maršruts • Pārvadāšanas laiks • Transporta konteineri/kastes un to marķējums • Speciāli piesardzības pasākumi (bīstamajiem produktiem) • Komunikācija • Dokumentācija • Kurjeri un apakšizpilditāji, ja ir iesaistīti

26. Kurjeri/pārvadātāji. Atbildība. • Zināt un ievērot starptautiskās prasības • Zināt un ievērot Nacionālās (lokālas) prasības • Zināt produkta pamatīpašības un riskus, kuri var ietekmēt produktu un kurus veido pats produkts • Nodrošināt, ka transportēšana atbilst LIP • Spēja izpildīt tehniskā līguma nosacījumus atbilstošos termiņos • Zināt kā rīkoties noviržu un neatbilstību gadījumos

27. Kvalitātes nodrošināšanas sistēma un aukstuma ķēdes produktu izplatīšana • KS jānodrošina: • Tiek izveidota un vadīta mēriekārtu kalibrēšanas programma • Uzglabāšanas telpas/zonas tiek kontrolētas/monitorētas un kvalificētās/re-kvalificētas • Izveidota visaptverošā personāla apmācības programma

28. Kvalitātes nodrošināšanas sistēma un aukstuma ķēdes produktu izplatīšana • KS jānodrošina (turpinājums): • Transportēšanas procesa validācija un monitorings • KS periodiska pārskatīšana un, ja nepieciešams, uzlabošana/pilnveidošana • CAPA ieviešana un tās efektivitātes novērtēšana

29. Aukstuma ķēdes produktu uzglabāšana un transportēšana • Uzraudzības institūciju aizrādījumi neattiecās tikai uz aukstuma ķēdes produktu uzglabāšanu un transportēšanu • 17% no būtiskajiem novērojumiem (2005/2006 MHRA) attiecās uz temperatūras kontroli un uzglabāšanas apstākļu monitoringu, produktiem, kurus uzglabā vēsā vietā un istabas temperatūrā.

30. Inspektoru novērojumi. Uzglabāšana istabas temperatūrā. • Nav liecību par temperatūru uzglabāšanas telpā augstākajos plauktos, jo temperatūra augšējā līmenī netiek mērīta un telpas kartēšana nav veikta. • Rakstošās mēriekārtas no aukstumkastēm tiek izņemtas lieltirgotavas pieņemšanas zonā, kas neļauj secināt par temperatūru no pieņemšanas līdz ievietošanai aukstumkamerā.

31. Inspektoru aizrādījumi. Uzglabāšana aukstā vietā. • Sestdienas vakarā tika saņemts brīdinājums par neatbilstošu temperatūru aukstuma kamerā. Lieltirgotavas atbildīgā amatpersona bija informēta par šo brīdinājumu, tomēr korektīvas darbības netika veiktas līdz pirmdienas rītam, kad temperatūra sasniedza +16 0C. Šīs gadījums nebija fiksēts un nebija pieejams amatpersonas pamatojums lēmumam nepārvietot zālēs atbilstošā uzglabāšanas temperatūrā.

32. Inspektoru aizrādījumi. Aukstuma ķēdes produktu transportēšana. • Aukstuma ķēdes produktu transportēšana uzticēta transporta kompānijai. Pirms slēgt līgumu netika veikts šīs kompānijas audits, kvalificēšana vai novērtēšana. • Transporta kompānijas audita laikā noskaidrots kā aukstuma ķēdes produkti tiek nogādāti kompānijas depo un uzglabāti nekontrolētos apstākļos līdz nokomplektējas transporta maršruts uz piegādes reģionu, turklāt lai samazināt transporta vietas šoferi pārliek zāles no aukstuma kastēm citā iepakojumā.

33. Kas notiks, ja lietas noies greizi ? • Risks pacientam • Atsaukšanas izmaksas • Uzticības zaudējums • Uzraudzības institūciju sankcijas: • Licences apturēšana vai anulēšana • Licencētu farmaceitisku darbību samazināšana • Sankcijas pret atbildīgu amatpersonu

34. Kas jānodrošina vairumtirgotājām ? • Visaptverošā KS • Pilnveidošanas un uzlabošanas process • Aukstuma ķēdes produktu izplatīšanas stratēģija • Riska novērtēšanas programma

35. Pamatmērķis • Komersantiem, kuri iesaistīti zāļu izplatīšanā, būtu jāizprot filozofija: • Pacienta aizsardzība • Produkta kvalitātes saglabāšana • Klientu prasību izpilde

36. Izmantoti saīsinājumi GDP (LIP) – Laba izplatīšanas prakse GSP – Laba uzglabāšanas prakse KS – Kvalitātes sistēma CAPA – korektīva un preventīva darbība MHRA – Lielbritānijas kompetenta institūcija

37. Izmantota literatūra • J.Taylor, Recommendation on the control and monitoring of storage and transportation temperatures of medicinal products. Pharmaceutical Journal, vol. 264, pp.128-131, 2001 • J.Taylor GMP and GDP: a review of regulatory inspection findings and defective medicines reports for 2004-05. Pharmaceutical Journal, vol. 276, pp.593-596, 2006

38. Izmantota literatūra • 94/C 63/03 Guidelines on Goog Distribution Practice of Medicinal products for Human Use. Resurss apskatīts 28.03.2010: http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals/files/eudralex/vol-4/gdpguidelines1.pdf

39. Paldies par uzmanību Vjačeslavs Krauklispētnieks, pr.doc., RTU Ražošanas kvalitātes institūts mob. +371 26673415e-pasts: vjaceslavs.krauklis@gmail.com