Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)

1. Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) Daniela Sato Felipe Kiesel Suzanne Garzaro

2. Histórico • A descrição mais completa e acurada da Distrofia Muscular foi feita por Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne (1806-75), em 1868. Desde então a doença passa a ser conhecida como Distrofia pseudo hipertrófica ou Distrofia Muscular de Duchenne (DMD). • Em 1868 publicou 13 casos e fez inúmeras observações importantes em relação a sinais e sintomas e ao fato de que a deterioração intelectual pode fazer parte da clínica da doença. • Também através de suas observações concluiu-se que a patologia era transmitida por herança, afetando principalmente meninos. • De forma errada, Duchenne sempre acreditou que a doença decorria de alterações no Sistema Nervoso.

3. Histórico • Em 1879, William Gowers descreveu o modo como os meninos afetados pela DMD tentavam se levantar. Esta manobra passou a ser conhecida como “sinal de Gowers”. • Em 1986, com a técnica de DNA recombinante descobre-se que um gene, quando defeituoso, causa a Distrofia Muscular de Duchenne e Becker. • Em 1987 é identificada a ausência ou diminuição de uma proteína denominada distrofina nos meninos afetados.

4. Introdução • A DMD é uma doença recessiva ligada ao sexo (Cromossomo X) • Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é a forma mais  comum da doença. A incidência aproximada é de 1 para cada 3500 nascimentos masculinos. • A DMD ocorre por uma mutação do gene, localizado no cromossomo X. O gene da DMD localiza-se no braço curto do cromossomo X, numa região denominada Xp21. • O gene responsável pela DMD foi clonado em 1986 e identificada a proteína que ele produz, a distrofina. • A falta da distrofina provoca alterações musculares e destruição das células do tecido muscular(debilitação dos músculos).

5. Introdução • Em 2/3 dos casos a mutação é adquirida da mãe e em 1/3 a mutação ocorre no próprio menino afetado. • O homem que apresenta um gene defeituoso irá desenvolver a doença visto que ele tem um cromossomo X e um Y. • A mulher por ter dois cromossomos X, estará protegida da doença mesmo que um dos seus cromossomos tenha uma mutação, sendo ela portadora. • Este gene defeituoso poderá ser transmitido pela mulher aos seus filhos do sexo masculino, que desenvolverão a doença, ou as suas filhas que poderão ser portadoras.

6. Casamento Genético

7. Músculo Normal • No músculo esquelético normal em corte transversal e corado por HE, as fibras musculares se arranjam em fascículos. O tecido conjuntivo entre os fascículos chama-se perimísio. Normalmente é frouxo e escasso, contendo vasos e nervos. O tecido conjuntivo entre as fibras musculares de cada fascículo chama-se endomísio. É ainda mais frouxo e escasso que o perimísio e constituído apenas por fibras reticulínicas e capilares.

8. Músculo com DMD •     Numa distrofia, as fibras musculares são frágeis devido a anormalidades genéticas em proteínas que dão suporte estrutural ao sarcolema. Em conseqüência, as fibras sofrem rupturas do sarcolema e, portanto,  necrose, já com o uso normal do músculo.             As fibras necróticas têm capacidade de regenerar-se. Contudo, vários ciclos de necrose e regeneração induzem fibrose entre elas, tanto no peri- como no endomísio. Ao fim de alguns anos a regeneração eficiente vai diminuindo e o músculo gradualmente é substituído por tecido fibroadiposo. Na distrofia de Duchenne isto geralmente leva à morte em torno da idade de 20 anos por insuficiência respiratória.

9. Distrofina • O gene defeituoso provoca a deficiência de uma proteína chamada distrofina. • A distrofina é uma proteína de membrana da fibra muscular, responsável pela sua estrutura e permeabilidade. • A sua ausência desregula a entrada de Cálcio na fibra, desencadeando o quadro de degeneração muscular através da ativação de proteases e fosfolipases.

10. Diagnóstico • Dosagem da creatinofosfoquinase (CK): encontra-se em valores extremamente elevados. • Exame do DNA: para pesquisa da deleção no gene da distrofina • Biópsia muscular: realizada para a pesquisa qualitativa e quantitativa da distrofina, especialmente útil nos pacientes que não apresentam deleção. • Estudo do RNA: realizado a partir  dos linfócitos do paciente permite identificar o ponto em que ocorreu a mutação.

11. Sintomas • O primeiro sintoma da doença surge geralmente aos 3 anos de idade: fraqueza muscular generalizada. • A criança aprende a andar tardiamente, tem dificuldade de se equilibrar, cai freqüentemente, tem modo de andar instável e desajeitado. • Sinal característico de levantar: Manobra de Gowers ( realizam movimento de rolamento do corpo, ajoelham-se, e com os antebraços estendidos levantam-se com dificuldade, após colocar as mãos sobre o joelho).

12. Sintomas • Desenvolvimento da panturrilha (não pelo desenvolvimento da musculatura, mas à substituição por tecido conjuntivo e adiposo). • Entre os 7-12 anos o doente deixa de conseguir andar, passando a usar cadeira de rodas para sua locomoção. • Na adolescência, a doença começa a afetar os braços e troncos. • Numa fase mais adiantada, pode afetar o coração e a respiração, pois a DMD enfraquece os músculos que auxiliam os pulmões e o coração. • A DMD conduz a uma degeneração muscular progressiva, sendo que 90% dos pacientes morrem antes dos 20 anos de idade.

13. Manobra de Gowers

14. Quadro Clínico

15. Quadro Clínico

16. Métodos de atenuar a DMD • Fisioterapia • Corticóides • Correção genética com a gentamicina • Creatina • Drogas que aumentem o nível de utrofina

17. Referências • http://www.ufv.br/dbg/trab2002/HRSEXO/HRS004.htm • http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-31801995000500007 • www.cienciaviva.mct.pt/healthXXI/bxb_duchenne/ • www.ufv.br/dbg/BIO240/dg10.HTM • http://www.distrofiamuscular.net/home.htm • http://64.233.163.132/search?q=cache:UjZ5vjGfaWcJ:lgmc.tripod.com.br/duchenne1.ppt+distrofia+muscular+de+duchenne+ppt&cd=9&hl=pt-BR&ct=clnk&gl=br