CHOC HEMORRAGIQUE : OBJECTIFS TENSIONNELS, INDICATIONS DES PSL ET DES PRODUITS DERIVES DU SANG.

1. CHOC HEMORRAGIQUE : OBJECTIFS TENSIONNELS, INDICATIONS DES PSL ET DES PRODUITS DERIVES DU SANG. Julie Traclet DESC Réanimation médicale Module cardiologie – Juin 2008

2. Choc hémorragique : définition • Choc secondaire à une perte massive et brutale de sang, • Classification de l’Advanced Trauma Life Support de L’American College of Surgeons.

3. Choc hémorragique : définition et étiologies • Etiologies : • Saignements d’origine digestive, • Saignements d’origine traumatique, • Saignements d’origine gynécologique, ruptures d’anévrisme, hémoptysies massives, coagulopathies, surdosage en anticoagulants. Bouglé A, Réanimation, 2008.

4. Choc hémorragique : objectifs tensionnels • Le remplissage vasculaire permet de corriger l’hypovolémie et de rétablir une circulation efficace, • Mais le fait de restaurer la PA peut entretenir le saignement, American College of Surgeons, 1997. • Un remplissage abondant et précoce favorise le resaignement, Ridez L, J Trauma, 1998.

5. Choc hémorragique : objectifs tensionnels • Etude comparant 2 stratégies de remplissage, Bickell WH, N Engl J Med, 1994 : • Remplissage immédiat vs remplissage retardé à la prise en charge au bloc opératoire dans les traumatismes pénétrants du tronc, • 598 (309 vs 289) patients inclus si PAS à la PEC ≤ 90 mmHg, • Remplissage immédiat par cristalloïdes (Ringer acétate) puis secondairement par cristalloïdes et PGR pour PAS ≥ 100 mmHg, • Taux de survie supérieur dans le groupe remplissage tardif 70% vs 62%, p = 0,04, durée d’hospitalisation plus courte, • Risque relatif de mortalité dans groupe remplissage immédiat : 1,26 (1,00-1,58).

6. Choc hémorragique : objectifs tensionnels • PAS cible recommandée : 80 à 100 mmHg jusqu’à ce que le saignement soit stoppé, en l’absence d’atteinte cérébrale = hypotension permissive, • Intérêt : maintenir le clou plaquettaire, éviter la dilution des facteurs de coagulation, • Coagulopathie apparaît pour une PAS < 70 mmHg, Spahn DR, Crit Care, 2007. • Objectif tensionnel supérieur si atteinte cérébrale pour maintenir une bonne perfusion cérébrale, PAS cible = 120 mmHg (PAM = 90 mmHg, PPC ≥ 60 mmHg), Edouard A, 2003.

7. Choc hémorragique : PSL • Intérêt des PSL : • Restauration d’une hémostase favorable à la coagulation biologique, • Restitution d’un transport en oxygène adéquat par l’apport d’hémoglobine pour éviter l’hypoperfusion d’organe, • Seuils transfusionnels : • Études surtout chez le patient de réanimation stable, euvolémique, • Pas d’étude chez le patient en situation hémorragique aiguë.

8. Seuils transfusionnels en réanimation • Une étude multicentrique, randomisée, contrôlée : Hébert PC, N Engl J Med, 1999 : • 2 stratégies transfusionnelles : restrictive (Hb 70-90 g/L) vs libre (Hb 100-120 g/L), • 838 patients inclus : 418 vs 420 entre 1994 et 1997, • Inclusion : Hb < 90 g/L dans 72 premières heures, • Critère principal : taux de mortalité à J30, • Résultats : • Mais étude dans une population de réanimation stable.

9. Transfusion de CGR • Taux d’hémoglobine à atteindre : • Hb = 70 g/L, • Recommandations américaines = 60-80 g/L, • Si atteinte cérébrale, taux Hb autour de 100 g/L, • À adapter aux comorbidités, • Quand transfuser ? • Perte sanguine > 30% ou hémorragie de stade III, • Problème : difficulté dans l’urgence de déterminer ce stade. Bouglé A, Réanimation, 2008. Gutierrez, Crit Care, 2004.

10. Transfusion de CGR • Modalités transfusionnelles : • Urgence vitale immédiate : groupage + RAI mais transfusion de sang O Rh - sans attendre les résultats, • Urgence vitale différée et groupe connu : transfusion de sang isogroupe sans attendre les RAI (délai : 30 minutes), • Urgence relative : transfusion isogroupe + attente RAI (délai : 2-3 heures). Collège des enseignants de transfusion sanguine, 2005.

11. Transfusion de plaquettes • Pas d’essai clinique depuis le début de l’utilisation dans les années 50 => dose adéquate incertaine, • Risque hémorragique réel si taux de plaquettes < 50G/L et les fonctions plaquettaires diminuent de façon exponentielle sous ce seuil, Spahn DR, Crit Care, 2007. • Recommandations du National Institute of Health et de l’AFSSAPS : • Transfusion plaquettaire en cas d’hémorragie ou de risque hémorragique pour maintenir un taux à 50G/L.

12. Transfusion de plaquettes • MCP : déleucocyté, mélange de 5 à 6 concentrés plaquettaires standard issus d’un don de sang total, • CPA : déleucocyté, obtenu par aphérèse, donneur unique, Collège des enseignants de transfusion sanguine, 2005. • Posologie : 4 à 8 MCP ou 1 CPA pour améliorer l’hémostase chez le patient thrombopénique et hémorragique. Spahn DR, Crit Care, 2007.

13. Produits dérivés du sang utilisés dans le choc hémorragique Erber WN, Best Prac Res Clin Haematol, 2006.

14. Indications du Plasma Frais Congelé (PFC) • PFC obtenu à partir du sang total ou par plasmaphérèse, congelé à - 30° puis décongelé tout de suite avant utilisation, • Contient tous les facteurs de coagulation, y compris le fibrinogène (2-5 mg/mL), • Utilisé en 1ère intention car remplace de nombreux facteurs de coagulation, Erber WN, Best Prac Res Clin Haematol, 2006. • Indications : saignement massif ou saignement significatif compliqué de coagulopathie, • But : maintenir un TP > 40% (50% si atteinte cérébrale). Spahn DR, Crit Care, 2007.

15. Indications du Plasma Frais Congelé (PFC) • Posologie initiale recommandée : 10 à 15 mL/kg puis doses répétées en fonction de l’évolution, • Pas d’essai randomisé contrôlé ayant évalué la dose, • En cas de surdosage en AVK, PFC recommandé uniquement si PPSB non disponible. O’Shaughnessy, Br J Haematol, 2004.

16. Indications du PPSB (ou complexe prothrombotique humain) = Kaskadil® • Produit dérivé du sang contenant les facteurs de coagulation vitamine K dépendants (II-VII-IX-X), • Indications : hémorragie chez patients hémophiles ou surdosés en AVK, • Posologie : • Surdosage en AVK : 20 à 30 UI équivalent FIX/kg ou [Poids x (TP souhaité - TP initial)]/1,5, • Hémophilie : 20 à 40 UI équivalent FIX/kg, • Pas d’essai randomisé contrôlé sur la survie, • Complications : thrombose artérielle ou veineuse, CIVD. Spahn DR, Crit Care, 2007.

17. Indications du fibrinogène • Hypofibrinogémie associée à un risque de saignement qui décroît avec la correction de celle-ci, • Pas d’étude randomisée sur l’intérêt du fibrinogène sur la survie et le devenir des patients en état de choc hémorragique, • Plusieurs études observationnelles et case reports : diminution du saignement après administration de fibrinogène, • Pas d’étude et d’évaluation de la dose initiale optimale. Spahn DR, Crit Care, 2007.

18. Indications du fibrinogène • But : maintenir un taux > 1 g/L, • Seuils 0,5-0,8 g/L, • 1 g/L dans recommandation du choc hémorragique traumatique, • Dose initiale pouvant être retenue : • 1-2 g ou 30 mg/kg, • 3-4 g ou 50 mg/kg dans recommandations du choc hémorragique traumatique, • Puis doses en fonction de l’évolution du taux. Spahn DR, Crit Care, 2007. Erber WN, Best Pract Res Clin Haematol, 2006.

19. Le facteur VII activé = Novoseven® • Produit dérivé du sang obtenu à partir de l’ADN du facteur VII transféré dans des cellules rénales de hamster, • Utilisation depuis 1988, Erber WN, Best Pract Res Clin Haematol, 2006. • Mode d’action original : renforce la coagulation uniquement au site hémorragique, • Liaison du facteur VII activé recombinant (rFVIIa) au facteur tissulaire exposé par le vaisseau lésé => formation de thrombine => activation plaquettaire locale, • rFVIIa non actif en milieu acide, nécessité d’une activité plaquettaire et du maintien du clou plaquettaire possible qu’en présence de fibrinogène, • Effets indésirables : risque thrombogène. Bouglé A, Réanimation, 2008.

20. Indications du facteur VII activé au cours d’une hémorragie active • Indications différentes selon l’origine de l’hémorragie, • Indications possibles en cas d’hémorragie active en réanimation : • Traumatismes, • Hémorragie digestive en cas d’atteinte hépatique, • Hémorragie du post-partum, • Hémorragie post chirurgie cardiaque.

21. Facteur VII activé et hémorragie traumatique • Boffard KD, J Trauma, 2005 : • Étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, vs placebo, multicentrique (8 pays, 32 centres), • 2 études menées en parallèle : traumatisme non pénétrant/pénétrant, • Inclusion : traumatisme sévère et transfusion ≥ 6 CGR dans les 4 heures suivant l’admission, • 143 traumas non pénétrants, 134 traumas pénétrants entre 2002 et 2003, • rFVIIa 200 µg/kg après 8ème CGR puis 100 µg/kg à 1 et 3 heures vs placebo, • Objectif principal : nombre de CGR transfusées dans les 48 heures suivant la 1ère dose.

22. Facteur VII activé et hémorragie traumatique • Résultats : • Diminution des besoins transfusionnels dans traumas non pénétrants, effet significatif dans les 2 groupes sur nombre de patients nécessitant plus de 20 CGR, • Pas de différence de complications notamment thromboemboliques, • Mais exclusion des patients décédant dans les 48 premières heures.

23. Facteur VII activé et hémorragie digestive haute chez le cirrhotique • Bosch J, Gastroenterology, 2004 : • Essai randomisé, contrôlé, en double aveugle, • 242 patients inclus, avril 2001-avril 2002, • Inclusion : hémorragie digestive haute active, aiguë, dont origine probable VO, nécessitant une hospitalisation et un remplissage, chez un patient cirrhotique, utilisation produit étude dans les 6 premières heures, endoscopie dans les 12 premières heures, • Randomisation 1/1, rFVIIa (8 doses 100 µg/kg) vs placebo, • Critère principal composite : • Echec contrôle saignement dans les 24H suivant la 1ère dose, • Echec prévention resaignement entre H24 et J5, • Décès entre J0 et J5.

24. Facteur VII activé et hémorragie digestive haute chez le cirrhotique • Résultats : • Pas de recommandation en cas d’hémorragie digestive haute actuellement.

25. Facteur VII activé et hémorragie du post-partum • Pas d’essai randomisé contrôlé, • Plusieurs case reports, quelques séries de cas, • Ahonen J, Br J Anaesth, 2005 : série de 12 cas traités par rFVIIa => 11 patientes avec bonne réponse ou réponse partielle, • Effets positifs sur le saignement et diminution des besoins transfusionnels (CGR, plaquettes, PFC), • Doses très variables : de 17,5µg/kg à 120 µg/kg selon les cas => posologie ? • Recommandations européennes de faible grade : l’utilisation peut être considérée en cas d’hémorragie grave avec risque vital. Vincent JL, Crit Care, 2006.

26. Facteur VII activé et hémorragie post-opératoire de chirurgie cardiaque • Une petite étude randomisée, contrôlée, monocentrrique, vs placebo : Diprose P, Br J Anaesth, 2005 : • 20 patients inclus : 10 groupe rFVIIa vs 10 groupe placebo, • Inclusion : chirurgie cardiaque non coronarienne, sous CEC, exclusion : risque thrombotique ou refus de transfusion, • Administration en post CEC de 90µg/kg de rFVIIa ou NaCl 0,9%, • Objectif principal : nombre de produits transfusés.

27. Résultats : Mais groupes non comparables (poids, type d’intervention), petit effectif, Recommandations européennes de faible grade : rFVIIa peut apporter un bénéfice pour contrôler les hémorragies post chirurgie cardiaque. VincentJL, Crit Care, 2006. Facteur VII activé et hémorragie post-opératoire de chirurgie cardiaque

28. Facteur VII activé • Peu de grandes études randomisées contôlées, • Indications initiales validées : hémorragies chez patients hémophiles A ou B avec inhibiteurs des facteurs de coagulation VIII et IX, • Autres indications possibles avec faible niveau de preuve : • Hémorragies des traumatismes non pénétrants, • Hémorragies du post-partum, • Hémorragies en post chirurgie cardiaque, • Pas d’indication retenue : • Hémorragies des traumatismes pénétrants, • Hémorragies digestives hautes chez patient cirrhotique.

29. Facteur VII activé • Recommandations européennes sur l’utilisation du facteur VII : • pH > 7,20, • Plaquettes > 50G/L, • Fibrinogène > 1g/L • Hématocrite > 24%, • Doses recommandées : • Traumatismes : 1ère injection à 200µg/kg puis 100 µg/kg à 1 heure et 3 heures, • Dose optimale non étudiée. Vincent JL, Crit Care, 2006.

30. Effets indésirables des PSL et des produits dérivés du sang • Allergies : urticaire dans 1 à 3% des transfusions, • TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury) : SDRA poste transfusionnel rare (1/5000) se développant en 2 phases : • Situation prédisposante (chirurgie, infection) avec sécrétion de cytokines => adhésion des PNN à l’endothélium vasculaire, surtout au niveau des capillaires pulmonaires, • Activation des PNN (Ac anti-granulocytes, Ac anti-HLA I et II, lipides) => libération de radicaux oxygénés et d’enzymes des PNN => lésions membranes alvéolo-capillaires, • SDRA survenant dans les 6 heures après la transfusion, • Surtout après transfusion de plaquettes et PFC, plus rarement CGR. AFFSAPS, 2006.

31. Effets indésirables des PSL et des produits dérivés du sang • Réactions immuno-hématologiques, rares (1/30000), souvent par non conformité ABO ou par allo-immunisation non ou mal recherchée, • Allo-immunisation leuco-plaquettaire : rare car utilisation de produits déleucocytés, • GVH post-transfusionnelle, exceptionnelle : transfusion de cellules immuno-compétentes à un sujet immuno-déprimé, • Accidents infectieux : transmissions virales rares, bactériennes les plus fréquentes, d’agents non conventionnels (prions) ?, • Accidents de surcharge. Collège des enseignants de transfusion sanguine, 2005.

32. Conduite à tenir • Remplissage dont CGR pour rétablir volémie efficace et atteindre objectifs tensionnels, • Puis correction de la coagulopathie liée à la perte sanguine et au remplissage massif : • PFC, • Plaquettes, • Autres produits dérivés du sang, O’Shaughnessy DF, BJH, 2004. • Évaluer secondairement l’intérêt du facteur VII activé.

33. Conclusion • Choc hémorragique secondaire à plusieurs causes, • Prise en charge spécifique de l’origine du saignement : traitement essentiel, • Concept d’hypotension permissive avec PAS cible : 80-100 mmHg, • Utilisation de nombreux PSL et produits dérivés du sang, • Intérêt du facteur VII activé, respect des indications, niveau de preuve faible, • Indications des PSL et des produits dérivés du sang à respecter car complications possibles.