Biomarkører ved alvorlig infeksjon – kunnskapsvurdering til AB-veileder

1. Biomarkører ved alvorlig infeksjon – kunnskapsvurdering til AB-veileder Astrid Louise Wester Divisjon for smittevern, Folkehelseinstituttet

2. Disposisjon • Om biomarkør • Hva måles de mot • Hva brukes de til • Gullstandardproblemet; eks.sepsis • Kunnskapsvurdering - metoder • Typer studier av biomarkører • Konklusjoner kunnskapsbasert vurdering • Selve vurderingen • for biomarkører ved alvorlig infeksjon

3. Hva er en biomarkør? In medicine, a biomarker is a term often used to refer to a protein measured in blood whose concentration reflects the severity or presence of some disease state. More generally a biomarker is anything that can be used as an indicator of a particular disease state or some other physiological state of an organism. They may indicate either normal or diseased processes in the body. Biomarkers can be specific cells, molecules, or genes, gene products, enzymes, or hormones. Complex organ functions or general characteristic changes in biological structures can also serve as biomarkers. Kilde: Wikipedia

4. Studier av klinisk nytte av biomarkører • Diagnostisk verdi • Tilstand; gullstandardproblemet • Prognose/risiko (organsvikt, død) • Effekt av behandling (klinisk forløp, surrogat-markører) • Sepsis-paneler • Biomarkør-guidet behandling • Effekt på forløp (Biomarker Definitions Working Group. Clin Pharmacol Ther. 2001 Mar;69(3):89-95. Review)

5. Gullstandard-problemet – eks. sepsis

7. Kritikk mot SIRS begrepet(fra B. Blombergs sepsis-foredrag høsten’11) “Dear SIRS, you are too sensitive” Blant pasienter med SIRS: > 50% har ikkje sepsis “Dear SIRS, you don’t help us understand the pathophysiology” “Dear SIRS, you are not helping our clinical trials” Ref: “Dear SIRS, I'm sorry to say that I don't like you”, JL Vincent, Critical Care Medicine, 1997 7

9. SIRS-krit. SIRS-krit.

10. Sepsis-diagnosen • Kriterier avhengig av setting? • I mottak; risiko-”sortering” av pasienter v/SIRS • Behandling og oppfølging • Administrativ diagnose; ICD-10 • Meldeplikt til MSIS (systemiske isolater) • Inklusjon i kliniske studier (diagnostikk, behandling) • Sepsis vs.bakteriemi, alvorlig pneumoni.. • Studier på patogenese; validitet av sepsis-modeller

11. Kunnskapsbasert vurdering • Ikke noe Cockrane på diagnostikk-studier • GRADE-gruppen • kunnskapsgrunnlag = litteraturvurdering + erfaring (expert opinion) • Kunnskapskvalitet (lav – høy) => anbefalingsstyrke • jobber med å utvikle redskap: effekt på forløp • Brukt McMaster PLUS (Helsebiblioteket) etter råd fra Kunnskapssenteret • Kommende AB-veilederen for spes.h.tj: voksne pasienter

13. Studier av klinisk nytte av biomarkører • Diagnostisk verdi • Tilstand • Prognose/risiko (organsvikt, død) • Effekt av behandling (klinisk forløp, surrogat-markører) • Sepsis-paneler • Biomarkør-guidet behandling • Effekt på forløp

14. Sensitivitet, spesifisitet • receiver operating characteristics (ROC)kurve og areal under kurven (AUC) • Meta-analyser: summary ROC • Likelyhood ratio (LR+ og LR-) • Meta-analyser: summary LR • Odds ratio (OR) i logistisk regresjon (ved us av biomarkør-”paneler”) -> kombi-skår

15. Diagnostisk verdiSystematiske oversiktsstudier & meta-analyser; biomarkører ved alvorlig infeksjon Eks. • Ulike lab-tester ved feber hos barn • CRP i forhold til dødelighet hos intensivpasienter

16. (**** i McMaster PLUS)

18. Likelyhood ratio BMJ 2011;342:d3082

19. Studier av klinisk nytte av biomarkører • Diagnostisk verdi • Tilstand;gullstandardproblemet • Prognose/risiko (organsvikt, død) • Effekt av behandling (klinisk forløp, surrogat-markører) • Sepsis-paneler • Biomarkør-guidet behandling • Effekt på forløp

20. (DARE-studie = **** i McMaster PLUS)

23. Studier av klinisk nytte av biomarkører • Diagnostisk verdi • Tilstand;gullstandardproblemet • Prognose/risiko (organsvikt, død) • Effekt av behandling (klinisk forløp) • Sepsis-paneler • Biomarkør-guidet behandling • Effekt på forløp

24. 891 pasienter (age 60 +- 17 år, sykehusdødelighet 38%)

26. 95 % CI CRP-respons:

28. Pierrakos and Vincent Critical Care 2010;14:R15

29. Sepsis-paneler • Kombinasjon av flere biomarkører • Ikke! multiplex-analyser (proteomics, gen-ekspresjons assay’er) • Logistisk regresjon => samle-score

30. Crit Care Med 2009;37:96-104

31. Screening  150 biomarkører hos de første 250 pasientene • 9 av markørene valgt ut • Diagnostisk verdi • Ikke ”kryss-markør” • Kommersielt tilgjengelig & gjennomførbart • konsensus

33. 3 signifikante Crit Care Med 2009;37:96-104

34. Crit Care Med 2009;37:96-104

36. Studier av klinisk nytte av biomarkører • Diagnostisk verdi • Tilstand;gullstandardproblemet • Prognose/risiko (organsvikt, død) • Effekt av behandling (klinisk forløp) • Sepsis-paneler • Biomarkør-guidet behandling • Effekt på forløp

37. PLUS syntese = *** i McMaster PLUS

39. 3. Biomarkør-bruk: effekt på forløp?

40. ?

41. Konklusjoner: studie-grunnlaget • Kunnskapsvurderte studier på diagnostisk verdi er få • CRP • Procalsitonin • Kunnskapsvurderte studier på biomarkør-guidet behandling er få • Procalsitonin • Studier om innføring av biomarkør gir effekt på forløp er ikke-eksisterende (?)

42. Konklusjoner – dokumentert at duger? • Up To Date, Best Practice • kliniske studier • ”expert opinion” (review’er om CRP og procalsitonin oa.) • Egen vurdering av litteraturen og erfaring

43. CRP; kunnskapsvurdert • Generelt: • sensitiv inflammasjonsmarkør, stiger raskt, konstant halveringstid => CRP-nivå avspeiler celleskade • Ikke spesifikk for infeksjon • Ved infeksjonsrelaterte problemstillinger • Manglende fall i CRP: • postopr – kan indikere infeksjon • etter igangsatt AB-beh. manglende respons • CRP tatt > 48 er prognostisk for intensivpas.

44. Procalsitonin; kunnskapsvurdert • Anses å være mer spesifikk enn CRP for infeksjon • Foreløpig ikke nok dokumentasjon ved postoperativ situasjon til å • Benyttes ved postoperativ feber • Benyttes som beslutningsstøtte for igangsetting av AB-behandling ved mistanke om postoperativ infeksjon • Nærmer seg nok dokumentasjon for å bruke som beslutningsstøtte for AB-behandling ved mistanke om • pneumoni i akuttmottak • Sepsis i intensivavdelinger

45. Andre biomarkører • Lite sannsynlig at noen god enkeltmarkør på alvorlig akutt-infeksjon noensinne vil bli funnet • Sepsis-paneler kan ha noe for seg, men grundig klinisk uttesting må gjennomføres