Efficacité vaccinale : comment la calculer ?

1. Journées de formation DES Santé Publique Efficacité vaccinale : comment la calculer ? Ophélie FERRANT Caen, le 7 juillet 2005

2. Objectifs de la vaccination • Protection directe : protection de l’individu vacciné (tétanos), action directe sur la personne • Protection indirecte : protection d’un sujet à qui la personne vaccinée pourrait transmettre la maladie (rubéole chez les jeunes filles), action sur le réservoir • Éradication : protection de la population mondiale, extinction du réservoir

3. Objectifs de la vaccination (2)

4. Calcul de l’efficacité vaccinale • % de réduction d’incidence chez les vaccinés vs non vaccinés • Mesure idéale : cohorte randomisée, 2 bras (vaccin/placebo), taux d’incidence des 2 groupes • EV dépend de l’incidence chez les vaccinés et chez les non vaccinés • Protection totale : Iv = 0, EV = 100% • Pas de protection : Inv =Iv, EV = 0%

5. Que signifie cette formule ? • Mesure de la diminution de l’incidence ou du taux d’attaque chez les sujets vaccinés • Signification si EV=80% : • EV peut être interprétée de différentes façons • Les interprétations varient en fonction de l’hypothèse de départ à savoir si EV varie avec le temps ou non

6. Que signifie cette formule ? (2)Théories sur la signification de EV • EV ne change pas avec le temps (théorique) : 80% des vaccinés ont une protection contre l’infection et 20% n’en ont pas  durée de l’étude n’entre pas ou peu en ligne de compte • EV diminue avec le temps et le taux d’Ac : Tous les sujets vaccinés voient leur susceptibilité à l’ infection diminuée de 80% → une exposition assez importante pour entraîner une infection augmentera avec le temps • En fait, l’EV varie avec le temps, donc la vérité se trouve entre ces 2 théories

7. Exemple d’étudesEtude de cohorte, exposés / non exposés • Cohorte d’ enfants, visite dans 1 centre du « medical care programme » du nord de la Californie entre 1988 et 1990, vaccin contre Haemophilus influenzae sérogroupe b (HIb) • Inclusions : 1 visite avant l’âge de 6 mois • Exclusions : immunodéficients • Vaccination : 3 doses pendant la première année de vie • Groupe de contrôle : pas de randomisation, placebo donné aux enfants nés la première semaine de chaque mois

8. Exemple d’étudesEtude de cohorte, exposés / non exposés (2) • Suivi des vaccinés : début 1 semaine après 3ème dose • Suivi groupe placebo : début lorsque l’enfant témoin avait 1 semaine de plus que l’âge moyen auquel les enfants vaccinés avaient reçu leur 3ème dose • Dépistage HIb : rapports semainiers des infirmières des centres, listes mensuelles des labo microbio des cultures  à HIb, notes des hôpitaux de la région concernant les possibles HIb maladie, demandes de remboursement d’hospit en dehors de la région

9. Exemple d’étudesEtude de cohorte, exposés / non exposés (3) • 20 800 vaccinés, comparés à 18 862 enfants du groupe placebo, suivis de l’âge de 255 j. à 18 m. • Résultats : 12 HIb sévères dans le groupe placebo vs aucune dans le groupe vacciné • Ccl : avec un intervalle confiance de 95% par régression de Poisson, l’auteur trouve une borne inférieure de l’EV de 68% • Critiques : pas de randomisation • Justifications : long et difficile de randomiser une étude de cette taille, demande grandissante des parents pour vaccination HIb

10. Exemple d’étudesÉtude cas – témoin • Vaccination anti méningocoque au Brésil (Sao Paulo) • 137 cas de méningites à Neisseria meningitidis sérogroupe B bactériologiquement prouvés, chez des enfants de 3 à 83 mois, entre 1990 et 91 • Pour chaque cas, 4 témoins sélectionnés en fonction de leur âge dans le voisinage

11. Exemple d’étudesÉtude cas – témoin (2) • Etat vaccinal des cas et des témoins : déterminé par la carnet vaccinal, enfants sans carnet exclus • Sur les 137 cas : • Impossibilité de sélectionner des témoins pour 10 cas • Statut vaccinal indéfini pour 15 (10,9%) • 409 témoins comparés aux 112 cas restant

12. Exemple d’étudesÉtude cas – témoin (3) • Résultats : 68 des cas (61%) vaccinés vs 260 des témoins (64%) • Formule appliquée à l’étude cas-témoin : • Par extension, l’OR se substitue au RR • OR calculé par tab de contingence : 0,89 • Efficacité vaccinale estimée : 11%

13. Exemple d’étudesÉtude cas – témoin (4) • Rq 1 : pré requis pour les études d’efficacité vaccinale non-randomisées est qu’il n’y ait pas de différence d’exposition entre les deux groupes • Rq 2 : ici biais de sélection, il risque d’y avoir plus d’enfants non vaccinés chez les sujets sans carnet, et sont probablement plus souvent infectés

14. Exemple d’étudesEssai randomisé en grappe • Vaccin anti méningocoque en Norvège : 2 injections • Unité de randomisation : 1 335 écoles secondaires, enfants de 14 à 16 ans, chaque école TAS pour recevoir le vaccin ou le placebo, double aveugle • 74% des élèves norvégiens de ce groupe d’âge d’accord pour participation

15. Exemple d’étudesEssai randomisé en grappe (2) • Groupes : • vaccin : 88 000 élèves dans 690 écoles • placebo : 83 000 élèves dans 645 écoles • Comptabilisation des cas de maladie méningococcique : par système performant de rapport des laboratoires norvégiens, exclusion si apparition de la maladie moins de 2 semaines après la 2ème injection

16. Exemple d’étudesEssai randomisé en grappe (3) • Résultats : taux d’incidence calculé sur le nombre d’écoles où sont apparus des cas • 89 cas dans le groupe d’âge dont 39 participaient à l’étude (3 exclusions pour date d’apparition), • 11 « écoles d’apparition » dans les 690 écoles « vaccinées » vs 24 dans les 645 écoles « placebo » • incidence 11/690=0,016 vs 24/645=0,037 (p=0,012) • EV=57%

17. Exemple d’étudesEssai randomisé en grappe (4) • L’auteur conclut que l’efficacité vaccinale est trop faible pour justifier un programme général de vaccination en Norvège, de plus l’incidence est de 200 cas/an

18. Protection indirecte • Porteurs sains dans la population • La vaccination offre une protection aux sujets vaccinés, mais aussi aux sujets non vaccinés qui auraient pu être infectés • Ceci correpond à l’effet indirect de la vaccination qui n’a pas été étudié dans études précédentes

19. Protection indirecte (2) • Études précédentes : 2 groupes V/NV, séparés, avec une exposition identique • Protection indirecte : V/NV se mélangent librement, l’exposition est la même pour V et NV, l’exposition diminue aussi pour les NV, la diminution de l’incidence sera comparée à la littérature

20. Surveillance • Une autre façon d’estimer l’efficacité d’un programme de vaccination est l’observation de la diminution de l’incidence de la maladie, ex : l’introduction du vaccin HIb en Finlande • Début d’essai en 1986-87 lié à l’introduction de 3 doses chez 50% des enfants • Données antérieures : tous les cas de méningites HIb traitées à l’hôpital d’Helsinki depuis 1970 ont été rapportés et les chiffres peuvent être extrapolés jusqu’aux années 40, et 90% des cas apparaissent entre 0 et 4 ans

21. Surveillance (2) • Harmonisation des incidences : nombre de « 0-4ans » au dénominateur • Période d’étude : 5 ans • Critique : tendance à la diminution de l’incidence légèrement antérieure à l’instauration du programme vaccinal

22.  Début du programme vaccinal

23. Evaluation sérologique • Mesure du niveau d’anticorps pour rappels • Idéalement : niveau seuil d’Ac protecteurs • EV serait calculée par la proportion d’un groupe de sujets vaccinés qui atteindraient le niveau seuil de protection • Le niveau d’Ac diminue avec le temps, lorsqu’il serait < au seuil (protection nulle), un rappel serait effectué

24. Evaluation sérologique (2) • Étude de cohorte de 1 041 enfants sur vaccin contre hép B en Gambie, but : au moins 1 injection la 1ère année de vie • Niveau protecteur d’anti-HBs accepté = >100 UI/L, manque de protection à moins de 10 UI/L • Sur 1 041, 763 enfants sans hép B naturelle à 1 an, 92% ont anti-HBs >100 UI/L, 6% entre 100 et 10 UI/L, 2% <10UI/L  l’efficacité calculée par la sérologie serait de 92 voire 98% si on considère le seuil protecteur à 100 ou 10 UI/L d’anti-HBs

25. Evaluation sérologique (3) • Le % des non immunisés  de façon  faible que  du taux d’Ac : le niveau d’Ac diminue de 75% de 1 à 2 ans, puis de 28% de 2 à 3 ans, le % de non protégés augmente de 4% à 2 ans et de 5% à 3 ans • 14 des 698 vaccinés à 3 ans ont des marqueurs sérologiques d’hép B naturelle sans signe clinique alors que leurs taux post vaccination étaient >100 UI/L • Conclusion : ne pas admettre a priori qu’un niveau élevé d’Ac protège forcément de l’infection

26. Éviter l’épidémie • R0 : taux de dissémination, moyenne des personnes infectées par un cas index, chaque malade infecte R0 personnes en moyenne • R0 dépend de : • ß : taux d’attaque • k : nb de contacts qu’a le malade/unité de tps • D : durée de contagiosité

27. Éviter l’épidémie (2) • Exemples de ß, k, et D • ß : • différent pour chaque maladie et type de contact • Hépatite B : 0 pour contact manuel, 0,03 pour piqûre de seringue, 1 pour transfusion sanguine • k : • Rhume : nb de personnes de proche contact /jour • MST : nombre de partenaires /mois ou /année • D : constante pour chaque maladie, peut diminuer par instauration traitement ATB

28. Éviter l’épidémie (3) • Calculer le niveau d’immunisation d’une population pour éviter une épidémie • p : proportion de la population immunisée • p X R0 : proportion de ceux qui échappent à l’infection • Nb de cas seconds : R0 - p X R0 • Pour éviter une épidémie le nb de cas seconds doit être inférieur à 1 : • R0 - p X R0 < 1 • Soit p> 1 – 1/R0

29. Éviter l’épidémie (4) • Donc plus le taux de dissémination est important, plus grand le nb de sujets immunisés devra être • Rq : sujets immunisés et non vaccinés • À terme le but est l’éradication qui peut être possible si le taux de dissémination reste <1 assez longtemps et si le réservoir est strictement humain

30. Conclusion • Il est nécessaire d’intégrer l’EV dans le contexte épidémiologique du pays concerné • Une même EV sera prise en compte différemment selon l’incidence d’une pathologie dans un pays donné • L’EV sera différente selon la population étudiée (dénutrition par exemple)

31. Bibliographie • Black SB et al., Efficacy in infancy of oligosaccharide conjugate Haemophilus influenzae type b vaccine in a United States population of 61 080 children. Pediatr Infect Dis J 1991;10:97-104 • De Moraes JC et al. Protective efficacy of a serogroup B meningococcal vaccine in Sao Paulo, Brazil. Lancet 1992;340:1074-78 • Bjune G et al. Effect of outer membrane vesicle vaccine against group B meningococcal disease in Norway. Lancet 1991;338:1093-96 • Simanjuntak CH et al., Oral immunisation against typhoid fever in Indonesia with Ty21a vaccine. Lancet 1991;338:1055-59 • Peltola H et al. Rapid disappearance of Hib meningitis after routine childhood immunisation with conjugate vaccines. Lancet 1992;340:592-94