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新生儿缺氧缺血性脑病 Hypoxic Ischemic Encephalopathy ， HIE 北京大学第一医院儿科

新生儿缺氧缺血性脑病 Hypoxic Ischemic Encephalopathy ， HIE 北京大学第一医院儿科. 概述. 各种围产期 (perinatal period) 因素引起的缺氧和脑血流减少，而导致胎儿和新生儿的脑损伤。 特征性的神经病理损害 , 并在临床出现一系列脑病的表现。部分病例可留有神经系统后遗症. 概述. 足月儿多见，是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一 活产婴 1800 ～ 2000 万／年 窒息发生率 约 3 ～ 5 ％ 其中 10~30% 不同程度伤残 ( 约 30 万 ). 病因：. 缺氧是发病的核心 ：

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新生儿缺氧缺血性脑病 Hypoxic Ischemic Encephalopathy ， HIE 北京大学第一医院儿科

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  1. 新生儿缺氧缺血性脑病Hypoxic Ischemic Encephalopathy，HIE北京大学第一医院儿科

  2. 概述 • 各种围产期(perinatal period)因素引起的缺氧和脑血流减少，而导致胎儿和新生儿的脑损伤。 • 特征性的神经病理损害,并在临床出现一系列脑病的表现。部分病例可留有神经系统后遗症.

  3. 概述 • 足月儿多见，是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一 • 活产婴 1800～2000万／年 • 窒息发生率 约3～5％ 其中10~30%不同程度伤残(约30万)

  4. 病因： 缺氧是发病的核心： • 1.产前(antepartum) 宫内窘迫--孕母疾病、胎盘脐带异常 • 2.产时(intrapartum) 窒息 • 3.产后(postnatal) MAS、RDS、Apnea、重度贫血等

  5. 分娩前后不同时间缺氧比例 Volpe报告不同时间缺氧的比例： 生前 20 % 分娩时 35% 分娩时和生前35% 生后10%

  6. 发病机理 • HIE确切的机理尚未完全明了，随着研究的逐步深入，现已认识到HIE的发生与发展是一个多因素介导与参与的过程。

  7. 发病机理 • （一）脑血流减少： 1. 缺氧后血流重新分布。 2.缺氧酸中毒脑血管自主调节功能障碍压力被动血流血管破裂出血和缺血性损伤

  8. （二）脑细胞能量代谢障碍： • 缺氧时,能量由糖的无氧代谢产生,造成脑组织内乳酸堆积. • 细胞线粒体形态及功能受损,ATP生成减少。

  9. （三）细胞内钙超载钙内流 膜功能受损 钾镁外流、钠钙内流 细胞死亡 Volpe. Neurology of the newborn. 4ed.2001.331.

  10. HIE病理生理 缺氧缺血 脑血管自动调节障碍 葡萄糖酵解 血管壁内皮细胞肿胀 酸中毒、 ATP不足 管腔狭窄、血流减少 膜功能受损 区域性脑缺血 钾镁外流、钠钙内流 脑梗塞、白质软化 颅压增高 脑水肿细胞肿胀代谢障碍 神经元死亡 神经元死亡

  11. （四）氧自由基生成增加 • 直接降解蛋白、激素，通过脂质过氧化降解细胞膜与核酸，降解透明质酸，造成神经细胞的结构及功能破坏。此外还可以引起脑组织的微循环障碍，血脑屏障通透性增加，形成血管源性脑水肿。

  12. （五）兴奋性神经递质的作用： 谷氨酸、天门冬氨酸释放增加 再摄取机制受损 突触后神经元过度兴奋 细胞渗透性肿胀、变性、坏死 （六）神经细胞凋亡

  13. 神经细胞凋亡（1） • HIE时脑损害存在两种形式，重度HIE发生细胞坏死，表现为溶酶体、线粒体、细胞膜破坏。 • 中度HIE发生细胞凋亡，表现为细胞皱缩，与周围细胞失去接触，核染色质成块，核膜破裂，形成凋亡小体。

  14. 神经细胞凋亡（2） • 细胞凋亡的机制尚未明了，再灌注损伤时，兴奋性氨基酸堆积，细胞内钙超载，自由基大量产生，细胞因子TNF、IL-1及NO的产生可能与细胞凋亡有关。

  15. HIE-原发和继发神经元死亡 缺氧性脑损伤 ATP消耗 神经元死亡(坏死) 和能量衰竭 原发性神经元死亡 再灌注损伤 氧自由基、兴奋性神经递质 细胞病理性水肿 细胞凋亡 继发神经元死亡

  16. 一氧化氮的作用 • NO是一重要的神经递质，对神经细胞既有保护性又有毒性。 • HIE发生后数分钟内，NO浓度开始增加，其水平随缺血的发展而降低，但在再灌注时又增加。一般认为NO的合成在缺血最初几分钟或几小时内对脑有保护作用，但几小时或数天后则有损害作用

  17. 病理 1.脑水肿(cerebral edema) 早期主要病理改变 脑容积增大，灰白质界限不清，脑室受压，神经细胞肿胀，继之坏死。

  18. 病理 2.选择性神经元坏死 (selective neuronal necrosis) ①皮质及皮质下白质—坏死、软化、多 囊、层状孔脑 ②基底节改变—大理石样纹状体、 过度 髓鞘化、脱髓鞘变化、锥体外系脑瘫 ③脑干损伤： ④小脑损伤：

  19. 病理 3.颅内出血(intracranial hemorrhage)

  20. 病理 4.脑室周围白质软化 (periventricular leukomalacia PVL) 早产儿多见

  21. 病理 5.脑梗死(cerebral infarction)

  22. 临床表现： 缺氧程度不同，临床表现有很大区别 • 意识障碍 • 肌张力异常 • 原始反射异常 • 颅压高、惊厥、脑干症状

  23. HIE病程 • 症状大多出现在3天之内，重度在3—7天内死亡， .临床根据意识状态、肌张力、有无惊厥及病程分为三型。

  24. 新生儿HIE分型 • 项目 轻型 中型 重型 • 意识状态 过度兴奋 嗜睡，迟钝 昏迷 • 肌张力 正常 减低 松软或间歇性 • 伸肌张力↑ • 拥抱反射 稍活跃 减弱 消失 • 吸吮反射 正常 减弱 消失 • 惊厥 无 通常伴有 多见或持续 • 中枢性呼衰 无 无或轻 常有 • 瞳孔改变 无 无或缩小 不对称或扩大, • 光反应消失 • 前囟张力 正常 正常或稍饱满 饱满、紧张

  25. 新生儿HIE病程及预后 • 轻型：兴奋症状在24小时内明显，3天内逐渐 消失，预后好。 • 中型：症状大多1周末消失，10天仍不能消失 者可能有后遗症。 • 重型：病死率高，多在1周内死亡，存活者 症状可持续数周，后遗症可能性较大。

  26. 诊断及鉴别诊断： • 1.围产期缺氧病史:宫内窘迫、窒息 • 2.神经系统症状，体征。

  27. 新修订的HIE临床诊断标准2004.11全国新生儿学组（长沙）新修订的HIE临床诊断标准2004.11全国新生儿学组（长沙） 一、 临床表现 是诊断HIE的主要依据，需同时具备以下4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例。 1. 有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现 (胎心＜100次/min，持续5min以上；和/或 羊水III度污染) 或者在分娩过程中有明显窒息史； 2.  出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟 ≤ 3分，并延续至5min时仍 ≤ 5分；和/或者出生时脐动脉血气 pH ≤ 7.00；

  28. 3. 出生后不久出现神经系统症状并持续至24h 以上,如意识改变 (过度兴奋、嗜睡、昏迷)，肌张力改变 (增高或减弱)，原始反射异常 (吸吮、拥抱反射减弱或消失)，病重时可有惊厥，脑干征状 (呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失) 和前囟张力增高； 4. 排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。 中华儿科杂志，2005，43：584. 中国当代儿科杂志, 2005，7：79～98.

  29. HIE主要临床鉴别诊断 一、巨细胞包涵体(CMV)病 如有神经系统CMV感染应发生在孕早期，可致胎儿流产、死胎，成活者出生时体格、脑发育迟缓，脑坏死、钙化。会出现小头畸形和CT扫描在室管膜下脑室周围较多量的钙化灶等。 应检测CMV感染的活动性指标如尿脱落细胞检查巨细胞包涵体；做腰穿脑脊液检查：脑脊液CMV-IgM检测，脑脊液蛋白定量增高和单核细胞计数；PCR法测 CMV-DNA等。血清 CMV-IgM 只能提示生后可能有CMV感染，不是宫内神经系统CMV感染的指标。

  30. 巨细胞包涵体(CMV)病 CT特点：白质软化、 脑室轻度扩大、室管膜 下较多量高密度钙化点

  31. 二、脑发育及脑血管发育异常 诊断：巨脑回、脑梗死 一例无生前 及围产缺氧病史 的足月 新生儿，其家族中也无遗传、代谢及畸形病史。 生前、围产期均无缺氧病史，足月顺产生后 无窒息。生后反应较差，肌张力略低，数小时后惊厥以右侧上下肢为重，无颅高压症，

  32. 巨脑回、脑梗死 • 次日脑电图无异常，头颅CT扫描，左侧自小脑上池至顶叶广泛低密度，以顶叶为著，考虑左脑梗死，MRI显示右侧额颞叶巨脑回，MRA结果左侧大脑中动脉及大脑前动脉无显影，诊断为先天性大脑、脑血管发育异常可能性最大。

  33. 三、低血糖性脑损害 早产儿低血糖经常与围产期其他导致脑损伤的因素同时发生，如出生时重度窒息时，更关注缺氧缺血造成的脑损害而忽略了低血糖性的脑损伤。后者与缺血缺氧性脑病的发病机理相似。但在代谢特点、脑组织影像学、脑电图和组织病理学上有其特点。

  34. 低血糖性脑损害 脑损伤取决于低血糖的严重程度和持续时间。低血糖性脑损伤更容易影响皮层的表面，枕后皮层区域较前额的皮层更易受累，脑干和齿状核也可以有影响，颞叶受影响最小。 低血糖性脑损伤应该包括以下三方面：①有典型低血糖的临床表现，②用精确的方法测量出低血糖，③血糖正常后临床表现消失，除非神经系统损害已经形成

  35. 实验室检查： 血气分析：有否酸中毒 血生化：血糖、血钙 BUN、肌酐、肝功能、心肌酶 血清磷酸肌酸激酶脑型同功酶 （CPK—BB）

  36. 影像学检查 头颅B超、 CT 、MRI 不同时期影像学改变 • 早期：脑水肿、颅内出血、脑梗死 • 晚期：脑室旁白质软化 皮质及皮质下白质坏死 脑萎缩

  37. 从CT角度辨别病情严重程度 • CT特征为低密度 CT值≤18Hu 轻度: 散在、局灶性低密度影分布于2个 脑叶 中度：低密度影超过2个脑叶 重度：广泛性弥散性低密度影，灰白质 界限消失

  38. 电生理检查： • 脑电图、脑干听觉诱发电位 脑血流检查

  39. 预后判断 动态观察评估 • 生后24h内:HIE是否发生 • 72h左右:脑损伤严重程度 • 10～14天：神经系统后遗症可能性及严重性评估。 • 28天：全面恢复情况，制定干预计划

  40. 预后判断 导致不良预后的一些因素有： • ①重度HIE； • ②出现脑干症状：如瞳孔和呼吸的改变; • ③频繁惊厥发作药物不能控制者。治疗一周后症状仍未消失者。 • ④治疗二周后脑电图仍有中度以上改变。 • ⑤脑B超和脑CT有Ⅲ-Ⅳ级脑室内出血，脑实质有大面积缺氧缺血性改变，尤其在1-2周后出现囊腔空洞者。

  41. 预防　 • 1.做好围产期保健。 • 2.分娩过程中严密监护胎儿心率，发现宫内窘迫须及时处理。 • 3.生后窒息的新生儿，给予及时有效的复苏。 • 4.窒息复苏后的新生儿要密切观察神经症状和监护各项生命体征，一旦发现有异常神经症状要及早给予治疗。

  42. 治疗: • 1、.支持疗法: （三支持） • 供氧，维持血气和pH在正常范围,纠正酸中毒和电解质紊乱。 • 维持周身和各脏器足够的血液灌注，使血压和心率维持在正常范围。 • 维持血糖在正常高值（5.0mmol/L)

  43. 2、对症（三对症） （1）控制惊厥： 苯巴比妥钠,负荷量20mg/kg，维持量5mg/kg.d。 安定：每次0.1～0.3mg/kg。 （2）治疗脑水肿： 速尿 甘露醇 限制液体入量。补液 60～80ml／kg.d （3）控制及缓解脑干症状 －纳洛酮每次0.05～0.1mg/kg,连用2～3天

  44. 促进神经细胞代谢药物 • 胞二磷胆碱、脑活素、复方丹参注射液 、1.6二磷酸果糖、GM－1。

  45. 近期研究较多的药物： • 东莨菪碱； M受体阻断剂，解除支气管平滑肌痉挛，扩张毛细血管，改善微循环，对呼吸中枢有兴奋作用。 • 硫酸镁 作用机制可能包括： 1）阻断NMDA受体； 2）减少兴奋性氨基酸释放； 3）稳定细胞代谢等

  46. 纳洛酮； 1）降低血浆β-内啡呔的水平，解除β-内啡呔对脑、呼吸心跳中枢以及交感-肾上腺素系统的抑制作用，使中枢性呼吸衰竭得以改善； 2）心输出量增加 3） 抑制自由基释放

  47. 高压氧治疗 机理： 1）提高血氧含量和氧分压，逆转缺氧的病理 过程； 2）增加氧在脑中的弥散距离等，挽救梗塞边缘濒死的缺氧细胞 存疑： 但缺乏严格的对照。以及治疗中促进自由基的形成，和脑血管收缩等

  48. 亚低温治疗 可能保护机制： 1）降低氧耗，维持正常脑血流和细胞能 量代谢，减少乳酸堆积； 2）保护血脑屏障等； 3）抑制内源性毒性产物生成等。 4）减少脑组织结构蛋白的破坏

  49. HIE的治疗采取综合疗法 • 从出生到2岁是中枢神经系统发育最迅速，可塑性最强，代偿能力最好，是脑发育的关键时期。 • 如能提供良好的刺激，对脑功能和结构的发育有重要的影响，能发挥其最大的潜能。

  50. 恢复期治疗 • 随访 继续治疗 • 早期干预 康复训练

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