1 / 26

Klopidogrel Direnci

Klopidogrel Direnci. Dr. Kerem Özbek Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji AD Tokat-2010. Aterotromboz. Klopidogrel. Tienopiridine Türevi Selektif ve İrreversibl olarak ADP-P2Y12 rsp Ön ilaçtır Karaciğerde aktif metabolitlerine dönüşür Sitokrom P 450 (CYP3A4 ).

gamma
Download Presentation

Klopidogrel Direnci

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Klopidogrel Direnci Dr. Kerem Özbek Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji AD Tokat-2010

  2. Aterotromboz

  3. Klopidogrel • Tienopiridine Türevi • Selektif ve İrreversibl olarak ADP-P2Y12 rsp • Ön ilaçtır • Karaciğerde aktif metabolitlerine dönüşür • Sitokrom P 450 (CYP3A4)

  4. Klopidogrel • Oral; Biyoyararlanımı yemeklerle ø • Max trombosit inhibisyonu • 75 mg/gün  3-7 gün • 300mg/gün yükleme  6-24 saat • 600 mg/gün yükleme  2. saat (%80) • Eritrosit agregasyonu , Fibrinojen 

  5. Klopidogrel Direnci

  6. Klopidogrel Direnci - Çalışmalar ÇalışmaNGrup Yükleme dozuDirenç 1. Jaremo et al 18 PCI 300 28% (J Invest Med. 2002;252:233) 2. Gurbel et al 92 PCI 300 31-35%(Circulation 2003;107:2908) 3. Muller et al. 105 PCI 600 5-11% (Thromb Haemost. 2003;89:783) 4. Mobley et al 50 PCI 300 30% (Am J Cardiol. 2004;93:456)5. Lepantalo et al. 50 PCI 300 40% (Eur Heart J. 2004;25-476) 6. Angiolillo et al. 48PCI 300 44% (Thromb Res. 2005;115:101) 7. Matetzky et al. 60PCI 300 25% (Circulation 2004;109:3171.) 8. Dzieweierz 31PCI 300 23% (Kardiol Pol. 2005 ;62:108) 9. Gurbel et al. 192PCI 300/600 8-32%(J Am Coll Cardiol. 2005;45:1392) 10. Lev Et al. 150PCI 300 24% (J Am Coll Cardiol. 2006;47:27) Toplam616 5-44%

  7. Laboratuvar Yöntemleri

  8. Laboratuvar Olarak Direncin Tanımı • (ADP) agregasyon mutlak değişim  10% •  Agregasyon = Max. bazal agregasyon - Max. İlaç sonrası agregasyon • Relative platelet inhibition < 10% • > 50% PRI (P2Y12 Reactivity- VASP-P assay) • Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13., • Muller et al. Thromb Haemost. 2003;89:783, • 3. Barragan et. al. Catheter Cardiovasc Interv. 2003;59:295;

  9. Tedaviye uyumsuzluk Sitokrom P-450 CYP3A4 sistemini etkileyen diğer ilaçlar Azalmış Biyoyararlanım Bazal Bireysel Faktörler • Artmış bazal platelet reaktivitesi • Artmış BMI • Diyabet veya İnsülin Direnci • Diğer Platelet yollarının aktivasyonu DİRENÇ Artmış Trombosit Turn-overı Genetik • P2Y12gen polimorfizmi • Klopidogrele maruz kalmamış yeni trombositler Michos ED et al. Mayo Clin Proc 2006;81:518-26

  10. Azalmış Biyoyararlanım • Tedaviye uyumsuzluk • İlaç etkileşimi • Statinler • Pravastatin düşük lipofiliteli • Fluvastatin-Rosuvastatin (CYP2C9) • PPİ (Omeprazol) • OCLA çalışması, Klopidogrel-Omeprazol • Diğer PPİ etki Ө* • Kalsiyum Kanal Bloker (Dihidropiridine)** *Sibbing D, et al. Thromb Haemost 2009; 101: 714-9. **Siller-Matula JM, J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1557-63.

  11. Statinler ve Klopidogrel Direnci • AtorvastatinDüşük afiniteliZayıf substrat • Enzimatik reaxLakton formYüksek Afinite • PKG, 40mg atorvastatin Klopidogrelin1 • PRONTO, CREDO, PLUS CREDO calışmalarının retrospektif analizlerinde Klopidogrel + Statin herhangi bir etkileşim Ө *Lau WC, et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation 2003; 107: 32-7.

  12. Genetik • P2Y12 gen polimorizmi • CYP3A4 gen polimorfizmi • Collet ve ark.nın calışmasında; • CYP2C19*2 gen polimorfizminin genc yaşta (<45 yaş) Mİ gecirmiş ve Klopidogrel kullanan hastalarda olumsuz prognoz ve stent trombozu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir

  13. TRITON-TIMI-38  CYP2C19-2 • Genetik varyantı taşıyan hastalarda, taşımayanlara göre; • Klopidogrel aktif metaboliti daha az oranda bulunmuş, • Trombosit inhibisyonu daha az olmuş • Stent trombozunu da içeren kardiyovaskuler olaylar daha yuksek oranda gözlenmiştir Mega JL, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009; 360: 354-62.

  14. Genetik • Klopidogrel ile yeterli trombosit inhibisyonu olmayan bireylerde • Klopidogreli aktif şekline dönüştüren CYP3A4 aktivitesi düşük bulunmuştur • Rifampin ile birlikte verilen Klopidogrelin antitrombosit etkinliğinde düzelme izlenmiştir Lau WC, et al.Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance. Circulation 2004; 109: 166-71.

  15. Klinik Sonuçlar-1 • Stent trombozuTrombosit etkinliği * • Koroner arter hastalığı  elektif girişim  105 hastada %5-11 oranında ilaca yanıtsızlık ve %9-26 oranında yanıtta azalma** • Bu hastalarda 2x stent trombozu riski *Barragan P, et al. Catheter Cardiovasc Interv 2003; 59: 295-302. **Muller I, et al. Thromb Haemost 2003; 89: 783-7.

  16. Klinik Sonuçlar-2 • Wenaweser ve ark. (J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1748-52) • Aspirin direnci saptanan hastalarda stent trombozu daha sık • Klopidogrel direnci olan hastalarla kontrol grubu arasında fark izlenmemiştir. • Ancak aspirin ve klopidogrel direncinin birlikte gözlendiği olgularda stent trombozunun daha sık olduğu saptanmıştır

  17. Klinik Sonuçlar-3 • ST segment yükselmeli Mİ geçiren ve primer girişim yapılan hastalar • Bazal ve 6. günde ADP ile uyarılan trombosit agregasyon inhibisyonunu karşılaştırması • Klopidogrel yanıtı en az olan grupta • 6 aylık izlem periyodunda • %40 oranında tekrarlayan kardiyovaskuler olaylar saptanmıştır Matetzky S, et al.. Circulation 2004; 109: 3171-5.

  18. Klinik Sonuçlar-4 • Gurbel ve arkadaşları • 300 mg yükleme  600 mg yükleme • 5 μM ADP ile Klopidogrele yanıtsızlık oranları %8’e karşılık %28, • 20 μM ADP ile %8’e karşılık %32 • Gori ve arkadaşları • Aspirin + Klopidogrel direnci %6 Gurbel PA, et al. The relation of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high post-treatment platelet aggregation in patients undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1392-6.

  19. Tedavi-1 • Yüksek Yükleme dozu • Klopidogrel 150 mg idame • Stent trombozunun ölümcül olabileceği vakalarda (korunmamış sol ana koroner, sol ana koroner bifurkasyonu ya da son acık koroner arterin stentlenmesi vb.) • Klopidogrele yanıtın ceşitli testlerle değerlendirilmesini önermektedir. • Trombosit agregasyon inhibisyonu %50’nin altında ise Klopidogrelin günlük 75 mg yerine 150 mg kullanılması sınıf IIb endikasyon olarak önerilse de bu uygulamayı destekleyecek yeterli veri yoktur • (Sınıf IIb öneri)

  20. Tedavi-2 Prasugrel • Yeni, Hızlı etkili Thienopiridine • 60 mg yükleme Prasugrel>600 mg Klopidogrel yüklemeden daha hızlı etkili • Klopidogrele göre aktif metabolit için daha fazla yol var • Bu nedenle genetik daha az etkili

  21. Prasugrel • JUMBO -TIMI-26, • Elektif ve acil PCI • Klopidogrel 300 mg yükleme + 75 mg idame • Prasugrel 40 mg yükleme+7,5 mg idame • Prasugrel 60 mg yükleme+10 mg idame • TIMI kanama oranları arasında fark yok Klopidogrel 150 mg idame

  22. Prasugrel • TRITON-TIMI-38 • 13608 PCI gereken yüksek riskli MI hastası • 60 mg yükleme + 10 mg idame Prasugrel • 300 mg yükleme + 75 mg idame Klopidogrel • 6-15 ay takip • Prasugrel daha az iskemik olay, daha fazla major ve fatal kanama • PRİCIPLE-TIMI-44 • 60 mg yükleme +10 mg idame Prasugrel • 300 mg yükleme + 150 mg idame Klopidogrel’e göre daha fazla P2Y12 inhibisyonu

  23. AZD6140 • Selektif rsp blokeri; Oral, Aktif ilaç • DİSPERSE çalışması; • 1 hastada major fatal kanama • Hastaların %10-20 sinde doz bağımlı dispne • 200 ayaktan hasta • Klopidogrel’e göre AZD6140 50-100-200 mg BİD, 400 mg • 28 gün takip • AZD6140 ile inhibisyon daha hızlı (ilk dozdan sonra 2 saat ve daha güçlü)

  24. AZD6140 DİSPERSE- 2 • Non-STEMI hastalarında AZD6140 180mg/BİD — 75 mg Klopidogrel’den major kardiyak olayları önlemede daha etkili

More Related