AINS et gériatrie

1. AINS et gériatrie Zrour-HassenSaoussen Service de Rhumatologie Monastir

2. Introduction • La prescription des AINS est bien particulière chez le sujet âgé • Principe +++ : rapport bénéfice/risque • Certaines pathologies inflammatoires fréquentes à cet âge • La douleur est une urgence thérapeutique en gériatrie • Evaluation souvent plus difficile, prescripteur est souvent perdu devant une poly-pathologie, une plainte floue. • La surveillance doit être rigoureuse, précautions +++

3. Causes médicamenteuses de décès ArchIntern Med. 2001 Oct 22;161(19):2317-23. • Cardio-vasculaire 61 hypotension, déshydratation, bloc aurico-ventriculaire… • Anti-asthmatique 55 arythmie, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque… • Anti-thrombotique 45 hémorragie cérébrale, hémorragie digestive • Antibiotiques 14 colite pseudo-membraneuse, insuffisance rénale, hépatique… • Anti-psychotique, anxiolytique 12 dépression respiratoire, sédation • Antalgiques 12 dépression respiratoire • AINS 6 hémorragie digestive

5. Les AINS sont une cause majeure de mortalité chez l’homme Mortalité aux USA pour différentes causes en 1997 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 Cause of death AIDS Asthma Leukaemia NSAID toxicity Cervical cancer Multiple myeloma Hodgkin’s disease Wolfe et al 1999

6. AINS et personne âgée ? Pas d’AINS ou Naproxène + IPP ?

7. Les AINS : Qui sont ils ? • Ce sont des médicaments ayant une action symptomatique contre l’inflammation. • Ils ont des propriétés : analgésique anti-inflammatoire antipyrétique • Tous les AINS possèdent le même mécanisme d’action : inhibition des Cyclooxygénases ou COX. • Ces COX interviennent dans la synthèse des prostaglandines dans l’organisme

8. AINS : mécanismes d’action • Il existe 2 types de COX : • La COX 1, dite « constitutive » : toujours présente dans l’organisme (notamment dans l’estomac et les reins) • La COX 2, dite « inductive » : • absente à l’état basal et induite lors de phénomènes inflammatoires. • provoquerait la libération des prostaglandines impliquées dans les processus de l’inflammation.

9. Mécanisme des effets indésirablesdes AINS Les prostaglandines sont impliquées dans la régulation des actions suivantes : • douleur • hyperthermie • agrégation plaquettaire • protection gastrique • vasodilatation rénale • motricité utérine • motricité bronchique

10. Membrane cellulaire Phospholipase A2 Prostaglandines pro inflammatoires Cyclo-oxygénase COX2 Vasodilatation Effet algogène Effet pyrogène Rappel sur la réaction inflammatoire Acide arachidonique Prostaglandines physiologiques Défense de la muqueuse gastrique Flux sanguin rénal Agrégation plaquettaire Cyclo-oxygénase COX1

11. Membrane cellulaire Phospholipase A2 Cyclo-oxygénase COX2 Prostaglandines pro inflammatoires Effets bénéfiques Anti-inflammatoire Antalgique Antipyrétique Acide arachidonique A.I.N.S. Cyclo-oxygénase COX1 Prostaglandines physiologiques Effets secondaires Toxicité gastrique Toxicité rénale Allongement du T.S.

12. Action ULCERIGENE gastrique, • Prévention chez les patients à risque (âge > 65 ans, ATCD d’ulcère gastroduodénal) par l’administration concomitante d’un IPP. •  Cet effet est commun à tous les AINS, à toutes les formes galéniques et voie d’administration (orale, rectale et parentérale). • Mineurs :10 à 30% • Gastralgies, nausées, vomissements, douleurs abdominales, effets dose-dépendant • Graves :0.5 à 3% des cas • ulcère gastrique, perforation d’ulcère, hémorragies digestives, • Médicaments à prendre au milieu des repas

14. Rétention hydrosodée (œdèmes, HTA) • Insuffisance rénale fonctionnelle d’origine hémodynamique • Possible insuffisance rénale aigüe notamment chez le sujet âgé. • Asthme et bronchospasme • Par augmentation de la synthèse des leucotriène surtout AINS classiques • Autres : • allergies, manifestations cutanées, hépatiques, rénales (néphropathie interstitielle, nécrose papillaire), hématologiques, neurosensorielles...

15. Pharmacocinétique • Résorption per os : excellente. • Forte liaison aux protéines plasmatiques nombreuses interactions médicamenteuses • ½ vie variable : longue (Feldène, phénylbutazone), Intermédiaire (Apranax), Courte (Profenid, Voltarene) • Bonne diffusion vers les sites articulaires • Métabolisme : hépatique. • Elimination urinaire

16. Interactions Médicamenteuses  Nombreuses +++. • AINS entre eux : majoration du risque ulcérogène et hémorragique • AVK et héparine : risque hémorragique • Méthotrexate: augmentation de sa toxicité hématologique • Lithium : Augmentation de sa concentration sanguine • Phenytoine : augmentation du risque de surdosage • Sulfamides hypoglycémiants : augmentation du risque de surdosage

17. Pharmacocinétique sujet âgé • Absorption • Diminution de la vidange gastrique • Augmentation du pH gastrique • Diminution de la motilité gastro intestinale • Diminution du flux sanguin splanchnique • Diminution de l'efficacité des systèmes de transports actifs • Gastrite atrophique : Pullulation Microbienne • Distribution et transports • Diminution du compartiment hydrique • Augmentation de la masse grasse • Diminution de la masse maigre musculaire • Diminution de l'albuminémie

18. Pharmacocinétique sujet âgé • Métabolisme • Diminution du métabolisme hépatique des médicaments à forte extraction hépatique • Diminution de la masse hépatique • Diminution du débit sanguin hépatique • Excrétion rénale • Diminution du flux sanguin rénal • Diminution de la filtration glomérulaire • Diminution de la sécrétion tubulaire • Diminution de la réabsorption tubulaire

19. Caractéristiques des accidents médicamenteux chez le sujet âgé • Deux à 3 fréquents que avant 65 ans • Plus graves • Atypiques • 30 à 40 % sont Évitables

20. Applications aux AINS • Ulcérations digestives : • Accidents digestifs graves (hémorragies) × 4,1-5,5 (vs 1,65) Weil, Gut 2000 • Indications opératoires × 10,4, mortalités 20 % • Insuffisance rénale aigue × 3,5-4,1 PèrezGutthann, 1996 • Troubles cognitifs • Décompensation cardiaque × 2 ou tensionnelle Heerdink, Arch Int Med 1998

21. Pourquoi plus d'effets secondaires • Volume de distribution sec et gras • Dénutrition Hypoalbuminémie • Insuffisance rénale : VIEILLISSEMENT RÉNAL 1. Moins 20% de glomérules 2. Sclérose interstitielle 3. Moins 50% de flux sanguin rénal • Mesurer la fonction rénale par la clairance de la créatinine selon Cockcroft

22. AINS - antiCOX2 DÉSHYDRATATION PRODUITS DE CONTRASTE MYÉLOME DIABÈTE STÉNOSE DE L'ARTÈRE RÉNALE Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle et hyperkaliemie Insuffisance rénale aiguë organique par nécrose tubulaire Accumulation médicamenteuse et toxique

23. ArchIntern Med 2003;163:2716-24.

26. AINS.... • Une trentaine d’AINS sont disponibles • Susceptibilité individuelle pour identifier le produit actif et bien toléré • Différents groupes en fonction d’analogies pharmaco-cliniques • Coxibs constituent une classe à part compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques différentes (moindre agression muqueuse digestive, absence d’effet sur l’agrégation plaquettaire)

27. AINS... • AINS à demi-vie courte : 2 à 6 heures en 3 prises/j • Kétoprofène : Profénid • Diclofénac : Voltarène  • Acniflumique : Nifluril  • AINS à demi-vie moyenne : 12 à 18 heures en 1 à 2 prises/j • Naproxène : Apranax , Naprosyne  • AINS à demi-vie longue : sup à 24 heures, 1 prise • Piroxicam : Fèldène , Cycladol  • Phénylbutazone : Butazolidine 

28. AINS.... • Choix ? • Pas de hiérarchie • Coxibs ont la même efficacité que AINS classiques mais 50% moindre de toxicité digestive • L’absence d’effet antiagrégant plaquettaire des coxibs peut expliquer la différence en ce qui concerne l’incidence des événements thrombotiques cardio-vasculaires et cérébraux à court et moyen terme • En revanche les effets cardio-vasculaires à long terme sont communs aux coxibs et AINS classiques

29. Dérivés acéto-indoliques Indométacine (Indocid®, Dolcidium®) Etodolate (Lodine®) Sulindac (Arthrocine®) • Activitépharmacologique : • Anti-inflammatoiremoinspuissanteque les pyrazolésmaismoindrerisque et possibilité de tttprolongé. • Analgésique et antipyrétiqueéquivalente à l’aspirinemais pas d’indication.

30. Dérivés acéto-indoliques • Effets indésirables « spécifiques » : • Neuropsychiques ou neurosensoriels : troubles de la vigilance, céphalées, vertiges, bourdonnement d’oreille, surdité; troubles du sommeil aggravation d’un état psychiatrique (hallucination, délire), d’une épilepsie, parkinson, survenue d’un état psychiatrique • Réactions oculaires : brouillard visuel, atteinte de la macula, hémorragie du vitré • Rénaux & hépatiques • Cutané : syndrome de lyell

31. Dérivés de l’acide propionique • Moindre efficacité mais meilleure tolérance • Acide tiaprofénique (Surgam) • Alminofène (Minalfène®) • Flurbiprofène (Cebitid®) • Ibuprofène (Brufen®, Nureflex®) • Ketoprofène (Profénid®, Ketum®, Bi-profénid®) • Naproxène (Apranax®, Naprosyne®) Troubles digestifsfréquents Accidents hépatiques, rénaux et cutanéssontexceptionnels

32. Dérivés de l’acide anthranilique ou fénamates • Bonne tolérance • Diclofénac (Voltarène) • Acide méfénamique (Ponstyl®) • Acideniflumique (Nifluril®)

33. Oxicams • Classe prometteuse mais demi vie prolongée et effets cutanés sévères entrainant l’arrêt immédiat du traitement… • Piroxicam (Feldène) • Ténoxicam (Tilcotil®) • Méloxicam (Mobic®) • Le Méloxicamest le premier inhibiteurpréférentielle de la cyclooxygénase COX-2 à faible dose. Cetteparticularitéimpliqueraitunemeilleureefficacité et moinsd’effetsindésirables et notammentdigestifs.

34. Le célécoxib (célébrex®, Bextra ®) • CXB inhibe 100-400 fois plus COX2 • demi vie 10-14 h • Arthrose : 200 mg/j • PR : 200-400 mg/j • aussi efficace qu’AINS classiques • Meilleure tolérance digestive • Dyspepsie? • Rashs ?

35. le rofécoxib (Vioxx®) • RCB inhibe 800 fois plus la COX2 • AMM arthrose-PR: 12.5 - 25 mg/j • USA : 50 mg/j < 5 jours • efficace douleur extraction dentaire> paracétamol (600) + codéine (60) • dysménorrhée • Meilleure tolérance digestive vs AINS: endoscopie, sang dans les selles • Dyspepsie? • Œdèmes (dose-dépendants) RETIRE

36. Ne jamais oublier !! • Réévaluer la douleur après l’administration d’antalgiques • Chez la personne âgée : tout changement de comportement doit faire évoquer la douleur • Ne pas hésiter à donner un traitement prescrit même si on a un doute à l’évaluation et ne pas donner de placebo

37. CLOMIPRAMINE (Anafranil®) / AMITRIPTYLINE (Laroxyl®) : Risque de confusion +++ Hypotension orthostatique. Effets anticholinergiques : bouche sèche, constipation, rétention d’urine. Effets centraux : somnolence, tremblements. IRS ? CLONAZEPAM (Rivotril®) : Risque de somnolence. GABAPENTINE (Neurontin®): A adapter à la clairance de la créatinine. Si somnolence  la durée des paliers. CARBAMAZEPINE (Tégrétol®) : Risque de confusion, de surdosage, d’hyponatrémie. iatrogénie Douleurs neurogènes Fond douloureux Composante fulgurente

38. Association de malfaiteurs AINS + IEC + diurétiques

39. Comment mieux faire ? • Évaluer les effets du traitement • Adapter les posologies à la gériatrie • Utiliser des demi-vie brèves, cures courtes • Responsabiliser et informer le malade, l'idéal étant les associations de malade ou de famille • Améliorer la formation initiale et la formation continue des soignants • Enseigner les alternatives aux médicaments : nutrition, kiné, ergothérapie, hygiène de vie +++

40. Comment mieux faire ? • Prescrire plus d'antalgiques que d'AINS • Prescrire plus de morphiniques dans les douleurs intenses. • Ne prescrire en Gériatrie que des médicaments anciens, bien validés, possédant les mentions légales pleines et entières et non pas « utilisé dans » et « proposé dans » • Attention à l'automédication antalgique par AINS….. • Nécessité d'une bonne relation médecin-malade.

41. A retenir : AINS en gériatrie peuvent être prescrits mais ... • Sont contre-indiqués si : • CI si clairance de la créatinine < 30ml/mn. • Si risque gastrique : pas d’AINS classique • Si risque gastrique et cardiologique : ni AINS ni COX2

42. Conclusion • Prescription dangereuse sans respect des précautions d’utilisation • Des études de pharmaco-cinétiques et de pharmaco-dynamie doivent être exigées chez la personne âgée. • Le rôle de la pharmacovigilance doit être accru • Une prescription est toujours un dialogue singulier entre un prescripteur et un patient unique

43. Avoir un regard critique mais, ne pas oublier que le médicament est utile !