SEPSE FÚNGICA NEONATAL

1. SEPSE FÚNGICA NEONATAL Diego Bruno Soares Vinnicius Gustavo Campos Orientador: Drº Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde – ESCS/ SES/ DF Unidade de Pediatria - HRAS

2. SEPSE FÚNGICA NEONATAL • Epidemiologia: • A infecção fúngica neonatal ocorre em cerca de1,2% dos RN que ficam internados na UTI por mais de 3 dias; • 95 a 99% dos casos de infecção fúngica se deve a Candida: C. albicans (60-70%); C.parapsilosis (25-30%); • A mortalidade por infecção fúngica é alta.

3. SEPSE FÚNGICA NEONATAL • Fatores de risco: Idade gestacional incidência de infecção fúngica Peso ao nascer • uso de cateteres vasculares centrais; • uso de nutrição parenteral de soluções lipídicas; • tempo médio de intubação > 7 dias; • Uso de antibioticoterapia de amplo espectro

4. uso de bloqueadores H2 (o que a acidez gástrica, que é fator de proteção contra colonização do TGI por fungos); • uso de corticosteróides sistêmicos; • cirurgia abdominal; • período longo de jejum.

5. SEPSE FÚNGICA NEONATAL • A colonização geralmente ocorre nas 2 primeiras semanas de vida.

6. SEPSE FÚNGICA NEONATAL • Diagnóstico: • O quadro clínico é indistingüível da sepse bacteriana; • Investigaçãolaboratorial: • Hemocultura no LCR, urocultura; • Pesquisa de hifas na urina; • HC; • Fundo de olho: endoftalmite; • Ecocardiografia (endocardite é comum na sepse fúngica); • US diversas: abdominal e cerebral. ** o diagnóstico por hemocultura tem sensibilidade

7. SEPSE FÚNGICA NEONATAL • Tratamento: Opções:

8. Anfotericina B: - dose: 1 mg/kg/dia diluída em SG5% (0,5 mg/ml); - Não é absorvida VO e penetração no líquor e SNC(não é eficiente p/ meningite fúngica); - Formulações lipídicas são usadas na falência do tratamento c/ anfot. B convencional e nos pacientes c/ insuf. renal. • Flucitosina: - dose: 150 mg/kg/dia 6/6h; - Bem absorvida VO e atinge o LCR (pode ser associada anfot. B no tratamento da meningite fúngica).

9. Fluconazol: - dose: 6 mg/kg/dose 24/24h - Bem absorvido VO. Distribui-se bem pelo SNC (opção p/ meningite fúngica) • Equinocandinas (caspofungina): - dose: não está determinada em RN. Deve ser diluída em H2O e é incompatível c/ soluções glicosiladas Duração do tratamento da sepse fúngica: Dose acumulativa recomendada é de 30mg/kg. Habitualmente o tratamento dura 3 a 4 semanas

10. SEPSE FÚNGICA NEONATAL RN < 1000g c/ cateter vascular central e/ou ventilação mecânica • Profilaxia de infecção fúngica: Vigilância de colonização do TGI (swab anal) e Respiratório (aspirado traqueal) COLONIZAÇÃO Profilaxia c/ fluconazol (3mg/kg/dia) por 3 semanas. Se na 2ª semana, deixar o respirador e o cateter vasc. central for removido, paramos c/ a profilaxia.

11. Profilaxia 2 vezes por semana com fluconazol para prevenção de infecção invasiva por Candida em recém-nascidos de alto risco com peso ao nascimento < 1000g TWICE WEEKLY FLUCONAZOLE PROPHYLAXIS FOR PREVENTIONOF INVASIVE CANDIDA INFECTION IN HIGH-RISK INFANTSOF <1000 GRAMS BIRTH WEIGHTDAVID KAUFMAN, MD, ROBERT BOYLE, MD, KEVIN C. HAZEN, PHD, JAMES T. PATRIE, MS,MELINDA ROBINSON, RN,AND LEIGH B. GROSSMAN, MDThe Journal of Pediatrics 2005;147:172-9Diego Bruno SoaresVinnicius Gustavo CamposOrientador: Drº Paulo MargottoEscola Superior de Ciências da Saúde – ESCS/SES/DFHospital Regional da Asa Sul – HRAS/ SES/DF

12. INTRODUÇÃO • Há prevenção de fungemia usando profilaxia c/ fluconazol em prematuros de alto risco (< 1000g). Porém, o fator desfavorável é a ocorrência de resistência aos azoles; • Fatores envolvidos na resistência fúngica: propriedades intrínsecas dos fungos, freqüência de exposição ao fluconazol, duração do tratamento e dosagem; • Um esquema posológico reduzido e simplificado pode ser efetivo p/ profilaxia.

13. OBJETIVOS DO ESTUDO Avaliar a eficácia do esquema posológico reduzido (2X/semana), na prevenção contra colonização fúngica e infecção invasiva; Avaliar o desenvolvimento de efeitos adversos à droga em prematuros < 1000g de peso de nascimento; Comparar c/ estudo prévio do seguimte esquema posológico: 3mg/kg por não mais que 42 dias (6 semanas): A cada 72h, durante 2 semanas A cada 48h durante 3 a 4 semanas A cada 24h nas últimas semanas ( 5 e 6)

14. METODOLOGIA • Trabalho prospectivo e randomizado, comparando-o c/ estudo prévio; • Critérios de inclusão: presença de IOT e/ou cateter vasc. central (RN < 1000g e < 5 dias de idade admitidos na UTI neonatal foram admitidos no trabalho); • Critérios de exclusão: elevação das enzimas hepáticas > 250 UI/L;

15. RN divididos em 2 grupos (1:1):

16. Características clínicas e demográficas dos RN foram coletadas durante sua hospitalização por meio de revisão de prontuário médico; • Consentimento informado de cada pai ou responsável pelo RN (protocolo aprovado pelo comitê de investigação humana da Universidade de Virgínia.

17. Administração da droga: • Volumes iguais de fluconazol e placebo foram administrados durante 6 semanas, utilizando uma dose de 3 mg/kg de acordo c/ o horário A ou B; • A administração das drogas foram interrompidas antes do fim do período de 6 sem. se: (1) acesso intravascular interrompido; (2) terapia antifúngica foi iniciada p/ tratamento de uma infecção fúngica documentada ou presumida**; (3) RN transferido p/ outro hospital; (4) RN faleceu. **O estudo c/ a droga não foi interrompido se terapia antifúngica empírica foi administrada por < 48h

18. Isolamento e identificação do fungo: • Culturas fúngicas da pele, TGI (boca e reto) e trato respiratório (secreção traqueal, se intubado, e amostra nasofaríngea, se não intubado): semanalmente, durante as 6 sem. do período profilático. Cultura a partir de swab umbilical também foi obtido na 1ª semana; • Infecção invasiva por Candida foi definida c/ o isolamento de espécies no sangue, urina (>105 UFC/ml) e no fluido cerebroespinhal.

19. Efeitos adversos: • Avaliados a partir de: AST, ALT, BD, FA, leucometria, plaquetas, HT e função renal (uréia, creatinina) obtidos semanalmente. Tamanho da amostra: • 82 RN 41 RN – esquema posológico Grupo A 41 RN – esquema posológico Grupo B

20. Resultados • 41% dos pacientes foram randomizados para o grupo A e 40%, para o grupo B durante o período de 23 de julho de 2001 e 4 de julho de 2003 • 98% dos pacientes nasceram com peso inferior a 1000 gramas; 9 desses pacientes não necessitaram de cateter vascular central ou tubo endotraqueal, não sendo eleitos para o registro do estudo • 89 pacientes preencheram os critérios para registro no estudo • 4 pacientes foram a óbito antes do consentimento ter sido obtido • para 2 pacientes o consentimento não foi obtido durante os primeiros 5 dias de vida • 1 paciente não tinha nenhum parente ou responsável para conceder o consentimento informado

21. Resultados • O grupo B teve 40 pacientes porque um paciente foi randomizado para este grupo duas vezes , mas recebeu a dose correta da droga e foi analisado apenas uma vez • O grupo A tinha mais pacientes nascidos fora da instituição e no grupo B tinha mais pacientes com perfuração intestinal focal • Todos os pacientes foram colocados em uma isolete umidificada durante os primeiros 7 dias de vida

22. Resultados • 5% dos pacientes do grupo A e 5% dos pacientes do grupo B foram colonizados (risk difference, 0,001; 95% intervalo de confiança, -0,12 a 0,14; P = 1,00) • O intervalo médio de administração estudado foi de 4,4 semanas e os pacientes foram acompanhados por um período médio de 11,5 semanas • 1 paciente do grupo A e 2 pacientes do grupo B receberam terapia empírica com anfotericina B por 48 horas e nenhum desses pacientes obteve isolamento de fungos em suas culturas durante as hospitalizações

23. Resultados • Houve colonização por fungos em 5 (12%) do grupo A e 4 (10%) do grupo B (risk difference 0,02; intervalo de confiança 95%, - 0,18 a 0,14; P=0,83); e em 2 ou mais amostras ocorreu em 1 (2%) do grupo A e 1 (3%) do grupo B ( P=1,0) • Pele e trato gastrintestinal foram os sítios mais colonizados em ambos os grupos • Não teve colonização por Candida depois de 4 semanas de profilaxia, em nenhum dos grupos

24. Ocorreu fungemia em 2 (5%) pacientes do grupo A e 1 (2,5%) do grupo B (risk difference 0,02; intervalo de confiança de 95%, -0,14 a 0,10; P= 0,68) • Nenhum dos pacientes com fungemia foi a óbito • Etiologia dos 3 casos: C. albicans, C parapsilosis e C. glabrata • Não tiveram episódios de meningite fúngica • Os 3 casos de fungemia foram tratados com anfotericina B endovenosa e cateter venoso central Resultados

25. Resultados • Pacientes sem nenhuma infecção fúngica prévia (risk difference 0,88; intervalo de confiança de 95%, 0,01 a 0,96; P= 0,01) e com colonização em 2 ou mais amostras (risk difference 0,66; intervalo de confiança de 95%, 0,09a 0,99; P < 0,001) estiveram mais propensos a desenvolverem fungemia • O isolamento de fungo nos pacientes não demonstrou o desenvolvimento de resistência ao fluconazol • A sensibilidade ao fluconazol não mudou significativamente durante o período do estudo

26. Resultados • Nenhum efeito adverso foi documentado com o uso do fluconazol • Houve elevação das aminotransferases em 2 pacientes do grupo A e 4 pacientes do grupo B

27. Discussão • O estudo demonstrou que a profilaxia com fluconazol (2 doses por semana) tem eficácia similar quando comparada ao uso de doses mais freqüentes de fluconazol • reduz o número total de doses de 26 para 12 por paciente, diminuindo o custo e a exposição ao fluconazol • O número menor de doses e seleção apenas dos pacientes de alto risco para fungemia, pode prevenir a emergência de resistência • É necessário um estudo de coorte maior para avaliar o efeito da profilaxia com fluconazol na mortalidade • Conclui-se que a profilaxia com fluconazol, 2 vezes por semana, pode diminuir a colonização por Candida, a fungemia, o custo e a exposição a droga em pré-termos de alto risco

28. Consulte: