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Marc Vasse Faculté mixte de Médecine & Pharmacie de Rouen Laboratoire MERCI (MicroEnvironnement et Renouvellement Ce

Rôle du récepteur de l'urokinase sur la migration cellulaire et ses applications dans l'angiogénèse et l'athérome. . Marc Vasse Faculté mixte de Médecine & Pharmacie de Rouen Laboratoire MERCI (MicroEnvironnement et Renouvellement Cellulaire Intégré) EA 3829 (Pr JP VANNIER).

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Marc Vasse Faculté mixte de Médecine & Pharmacie de Rouen Laboratoire MERCI (MicroEnvironnement et Renouvellement Ce

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  1. Rôle du récepteur de l'urokinase sur la migration cellulaire et ses applications dans l'angiogénèse et l'athérome. Marc Vasse Faculté mixte de Médecine & Pharmacie de Rouen Laboratoire MERCI (MicroEnvironnement et Renouvellement Cellulaire Intégré) EA 3829 (Pr JP VANNIER)

  2. LES MECANISMES NECESSAIRES A LA MIGRATION CELLULAIRE

  3. MIGRATION CELLULAIRE ET ANGIOGÉNÈSE Les phases d’initiation de l’angiogénèse: 1- Augmentation de la perméabilité vasculaire et dépôt extravasculaire de fibrine 2- Dissociation de la structure du vaisseau 3- Dégradation de la membrane basale 4- Migration des cellules endothéliales et invasion de la MEC 5- Prolifération des cellules endothéliales 6- Formation de la lumière capillaire

  4. LES SYSTEMES ENZYMATIQUEES RESPONSABLES DE LA DEGRADATION DE LA MEC ROLES DE LA PLASMINE DANS LA DEGRADATION DE LA MEC: • CLIVAGE DE PROTEINES DE LA MEC: • - FIBRONECTINE • - LAMININE • - THROMBOSPONDINE • - FACTEUR WILLEBRAND • LIBERATION DE FACTEURS • ANGIOGENIQUES • - VEGF • - bFGF (FGF-2) • - TGF- • ACTIVATION DES MMP

  5. 1939: description d’une activité fibrinolytique au niveau des vaisseaux en croissance, par Clark et Clark • L’inhibition de la plasmine par l’acide tranexamique ou l’acide -amino caproïque inhibe • l’angiogénèse • Les souris Plg -/- ont une angiogénèse réduite LA PLASMINE ENZYME CLE DU SYSTEME FIBRINOLYTIQUE (Cesarman-Maus et. Hajjar, BJH 2005; 129: 307)

  6. LE RECEPTEUR DE L’UROKINASE (CD 87) LOCALISATION DE L’u-PA SUR UN POLE DE LA CELLULE

  7. STRUCTURE DU RECEPTEUR DE L’UROKINASE Glycoprotéine de 55 kDa, fortement glycosylée, ancrée dans la membrane par un glycophosphatidyl inositol 3 fonctions: - localisation de l’uPA sur la membrane cellulaire (AA 1-48; AA 136-143) - fixation de la vitronectine - clairance de l’uPA Activité chimiotactique Mobilité (Blasi & Carmeliet, 2002; 3: 932)

  8. u-PA u-PAR Actine Tem IL-4 IL-10 OSM L’EXPRESSION d’u-PAR et d’u-PA EST AUGMENTEE PAR LES FACTEURS ANGIOGENIQUES (Pepper et coll. J Cell Biol, 1993; 122:673) (Mandriota et coll. J Biol Chem, 1995; 270:9709)

  9. A B C bFGF + MAb H-2 Contrôle bFGF LE BLOCAGE DE L’u-PAR PAR DES ANTICORPS INHIBE LA FORMATION DE CAPILLAIRES IN VITRO (Kroon et coll., ATVB, 1999; 154: 1731)

  10. u-PAR ET ADHESION CELLULAIRE EFFET DIRECT MULTIMERIQUE

  11. u-PAR ET ADHESION CELLULAIRE EFFET INDIRECT

  12. INTERACTIONS DU RECEPTEUR DE L’UROKINASE AVEC LE PAI: CLAIRANCE DE L’u-PA ET MIGRATION

  13. L’u-PAR EST REEXTERNALISE APRES DEGRADATION DU COMPLEXE u-PA/PAI-1 T = 0 T = 0 T = 30’ + RAP T = 30’ T = 120’ T = 60’ (Incubation avec cycloheximide)  Rôle dans le détachement de la cellule Les souris PAI-1 -/- ont une angiogénèse réduite en raison d’une migration défectueuse des cellules endothéliales (Bajou et coll, 1998; 4: 923) T = 120’

  14. u-PAR ET TRANSMISSION DU SIGNAL (1) • L’u-PA OU SON EXTREMITE AMINO TERMINALE (ATF) INDUIT LA MIGRATION • CELLULAIRE ET LA PROLIFERATION DES CELLULES ENDOTHELIALES • (Stahl et coll., Cancer Res, 1994; 54: 3066) NECESSITE D’ADAPTATEURS

  15. u-PAR ET TRANSMISSION DU SIGNAL ROLE DES INTEGRINES

  16. u-PAR ET TRANSMISSION DU SIGNAL AUTRES ADAPTATEURS

  17. ACTIVATION LA VOIE DES JAK/STAT DANS LES CELLULES ENDOTHELIALES • Co-précipitation de l’u-PAR avec Jak-1 et Tyk2 • La liaison d’uPA ou d’ATF induit la • translocation de STAT-1 dans le noyau • L’activation est inhibée si les cellules • sont traitées par PI-PLC •  rôle de l’u-PAR • STAT-1: impliquée dans la prolifération • des cellules endothéliales (Dumler et coll., ATVB, 1999; 19: 290)

  18. u-PAR ET TRANSMISSION DU SIGNAL ROLE DE LA CAVEOLINE

  19. LE BLOCAGE DE L’INTERACTION u-PA/u-PAR BLOQUE L’ANGIOGENESE • AA 136-143 de l’u-PA INTERAGISSENT AVEC L’ u-PAR • L’OCTAPEPTIDE A6 (KPSSPPEE) INHIBE l’ANGIOGENESE TUMORALE (Guo et coll, FASEB J, 2000; 14: 1400)

  20. L’ATF COUPLE A L’ALBUMINE BLOQUE L’ANGIOGENESE Une chimère ATF-Albumine bloque la déformabilité des cellules endothéliales (Li et coll., FEBS Lett. 1996; 12;380)

  21. UN ADENOVIRUS PRODUISANT DE L’ATF BLOQUE L’ANGIOGENESE Control + AdmATF (J20) Xénogreffe de MDA-MB-231 chez la souris Nude (Li et coll., Gene Ther. 1998 ; 5: 1105-)

  22. AUGMENTATION D’EXPRESSION DU CD 87 EN FONCTION DU STADE DES LESIONS ATHEROMATEUSES MNA: artères normales EL: lésions précoces FP: Plaques fibreuses CP: Plaques calcifiées (Besta et coll., Thromb Res., 2004; 114: 283) (Steins et coll, Blood Coag Fibrin., 2004)

  23. LE RECEPTEUR DE L’UROKINASE (CD87) ET L’ADHESION LEUCOCYTAIRE • Les monocytes des souris uPAR -/- présentent un défaut de migration (Chavakis et coll., Bioch Soc Trans 1999)

  24. Thoracic aorta 5 0.364 ± 0.071 0.254 ± 0.052* 0.317 ± 0.102** n uPAR anti-MAC-1 Ig G2 non rel. L’uPAR EST IMPLIQUE DANS L’INFILTRATION DE LA PAROI VASCULAIRE CHEZ LES SOURIS APO E -/- Le CD11b est impliqué dans l’infiltration des monocytes (Gu et coll., J Cell Physiol, 2005; 204: 73)

  25. L’u-PAR DES MONOCYTES EST AUGMENTE A LA PHASE AIGUË DE L’INFARCTUS DU MYOCARDE (CSA : angor stable) (May et coll, Blood. 2002; 100: 3611) ADHESION SUR LES CELLULES ENDOTHELIALES

  26. 1,2 1,0 0,8 0,6 0 1,2 1,0 0,8 0,6 0 * ** * ** * u-PA (IMF) 0 10 50 100 200 10 50 100 200 µg/ml 0 10 50 100 200 10 50 100 200 µg/ml Lp(a) Lp(a) ox LDL LDL ox LES LIPOROTEINES ET LEURS FORMES OXYDEES AUGMENTENT L’EXPRESSION D’u-PAR A LA SURFACE DES MONOCYTES * ** 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0 * * ** u-PAR (IMF) 0 10 50 100 200 10 50 100 200 µg/ml 0 10 50 100 200 10 50 100 200 µg/ml Lp(a) Lp(a) ox LDL LDL ox (Ganne et coll, Thromb Haemos, 1999)

  27. Diminution d’u-PA et d’u-PAR induite par les lipoprotéines in vitro Témoin LDL LDL ox u-PAR u-PA (Ganne et coll, Thromb Haemos, 1999) p = 0,003 p = 0,001 Tem AVK AVK AIA TVP LES STATINES DIMINUENT L’EXPRESSION D’u-PAR, DE SON PAR LES MONOCYTES IN VITRO ET IN VIVO • Diminution d’u-PAR • à la surface des monocytes • de patients traités par • des statines

  28. L’IL-10 DIMINUE L’EXPRESSION D’u-PAR PAR LES MONOCYTES ET LEUR ADHESION SUR LE FBG OU LA VN (Paysant et coll., Br J Heamatol 1998; 100:45)

  29. CONCLUSION • LE RECEPTEUR DE L’UROKINASE JOUE UN ROLE DYNAMIQUE • IMPORTANT DANS LES PHENOMENES D’ADHESION ET DE • MIGRATION CELLULAIRE • IL CONSTITUE UN DES ELEMENTS PERMETTANT LA DEGRADATION • DES PROTEINES DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE, MAIS VOIT SON • ACTIVITE MODULEE PAR LES COMPOSANTS DE LA MATRICE • LES MECANISMES DE TRANSDUCTION DU SIGNAL RESTENT A • ELUCIDER • LA MODULATION PHARMACOLOGIQUE DE L’u-PAR PEUT CONSTITUER • DE NOUVELLES CIBLES PHARMACOLOGIQUES

  30. REMERCIEMENTS • Pr JP VANNIER • Pr C. SORIA • C. CORBIERE, MCU • B. LENORMAND • E. LEGRAND • D. BIGOT • S. LECLEIRE • J. PAYSANT • F. GANNE Bienvenue à I. DUBUS

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