Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas

1. Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II INTRODUÇÃO AO ESTUDO DE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS ANTIMICROBIANOS Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012

2. RELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANA HOSPEDEIRO EFEITOS ADVERSOS DOENÇAS REAÇÕES IMUNOLÓGICAS BIOTRANS- FORMAÇÃO AGENTE INVASOR FÁRMACOS AÇÃO CIDA OU STÁTICA RESISTÊNCIA

3. ATIBIÓTICOS Comportamento dos microrganismos frente aos fármacos 1 dia RESISTÊNCIA antibiótico cepa insensível BACTERICIDA seleção cepa sensível com mutante resistente BACTERIOSTÁTICO

5. Staphylococcus resistentes a penicilina Staphylococcus resistentes a meticilina Por que são necessários novos antimicrobianos? Escassez de novos fármacos Mais microrganismos resistentes Queda no interesse em pesquisa (poucos alvos, tratamentos agudos...) Aumento das exigências regulatórias Penicilina Meticilina

6. Locais de ação dos diferentes antibacterianos o a Trimetoprima

7. EXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVA O fármacodeveatingirapenas o agenteinvasor (microrganismos, neoplasias), sempromoverdanos à célulasnormais do hospedeiro Necessidade de conhecimentoaprofundado de diversosaspectos do ciclo de vida de bactérias, fungos, vírus, protozoários, células tumorais etc.

8. Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBACTERIANOS SULFONAMÍDICOS (OU SULFAS) Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2011

9. 1908 – Gelmo: síntese da primeira sulfa (sulfanilamida); 1909 – Holien (I.G. Farbenindustrie): patenteia a sulfanilamida como possível agente antibacteriano; 1930s – Gerhard Dogmagk (Bayer): Prontosil rubrum (corante vermelho) era ativo contra infecções estafilocócicas em ratos (in vivo), porém, inativo in vitro; 1936 – Tréfouël e Bovet: demonstram que a urina de ratos tratados com o corante era ativa in vitro; 1938 – PRÊMIO NOBEL DE MEDICINA azorredutase Prontosil rubrum sulfanilamidaPROTÓTIPO DA CLASSE SULFAS ANTIBACTERIANAS: HISTÓRICO Resultado não publicado na época Descoberta de que o corante (pró-fármaco) sofria uma redução in vivo para se transformar no metabólito ativo = sulfanilamida

10. ANTIBACTERIANOS sulfanilamida protótipo da classe das sulfonamidas sulfametoxazol sulfadiazina sulfamerazina sulfadimetoxina ftalilsulfacetamida sulfametoxipiridazina

11. BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO FÓLICO BACTERIANO

12. ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO TIMIDINA PABA DNA RNA SÍNTESE PROTÉICA sulfanilamida Mecanismo de ação citoplasma DNA Inibidor enzimático* competitivo do PABA cápsula parede celular Bloqueio da síntese de folato e, conseqüentemente, do DNA, bloqueando todas as funçõesvitais da célula que são dependentes do DNA. EFEITO BACTERIOSTÁTICO membrana citoplasmática ribossomos cílios flagelo *as sulfonamidas são melhor classificadas como antimetabólitos, que são os fármacos que antagonizam um metabólito essencial ao organismo vivo.

13. A INIBIÇÃO ENZIMÁTICA COMPETITIVA BLOQUEIO DA LIGAÇÃO AO SUBSTRATO competição pelo sítio ativo concentração-dependente Similaridade estrutural SUBSTRATO / INIBIDOR

14. ANTIBACTERIANOS sulfanilamida PABA ANTIMETABÓLITO  fármaco que antagoniza um metabólito essencial 6,69 6,88 6,9 6,7 2,3 2,4 2,22 2,49 BELL E ROBLIN KOROLKOVAS DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS (Å)

15. N4 básico ácido N1 biodisponibilidade pKa atividade efeitos adversos semelhança com o PABA Relações estrutura-atividade anel benzênico com substituintes orientados em p- essencial para AB 1 4 latenciação

16. PABA Sítio catalítico da diidropteroato sintase sulfanilamida Sítio catalítico da diidropteroato sintase INTERAÇÕES DE SULFAS E PABA COM ENZIMA DIIDROPTEROATO SINTASE

17. pKa = 7,1 pKa = 6,5 acetilase acetilase pH urinário sulfatiazol FORMA IONIZADA hidrossolúvel sulfatiazol METABÓLITO menor hidrossolubilidade Substituição por outro anel, mais retirador de elétrons torna o próton sulfonamídico do sulfatiazol mais ácido (diminuição do pKa) ↓ No pH urinário, permanecemais sob a forma ionizada(hidrossolúvel) ↓ eliminação pela urina pH urinário sulfadiazina METABÓLITO menor hidrossolubilidade sulfadiazinaFORMA MOLECULAR baixa hidrossolubilidade sulfadiazinaFORMA IONIZADA hidrossolúvel Toxicidade renal das sulfas antibacterianas O próton sulfonamídico do sulfatiazol não é muitoácido (pKa elevado) ↓ No pH urinário, permanecemais sob a forma não ionizada(insolúvel no meio aquosoda urina) ↓ Formação de cristais sulfatiazol FORMA MOLECULAR baixa hidrossolubilidade

18. Sulfas intestinais ftalilsulfacetamida sulfaguanidina succinilsulfatiazol ftalilsulfatiazol  pouco absorvidas por via oral formas latentes com transportadores hidrofílicos  agem na luz intestinal ativadas por amidases bacterianas salazosulfapiridina

19. DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS ANTIBACTERIANOS Ajuste da relação hidro-lipofilia para redução da absorção gastrintestinal ação na luz intestinal sulfatiazol succinilsulfatiazol

20. DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS Forma ionizada: redução da absorção pelas membranas Direcionamento da ação para o lúmen intestinal