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DROGAS ANTITROMBÓTICAS

DROGAS ANTITROMBÓTICAS. CONGRESO PARAGUAYO DE HEMATOLOGÍA 2011 Dra. Ana María Otero. HEPARINA. 1916 HOWEL Y MACFARLAIN 1935 TRATAMIENTO DE LA ETV SALVÓ MUCHAS VIDAS PROVOCÓ MUCHAS MUERTES HASTA HOY SE EMPLEA Y ES ACEPTADA POR ORGANISMOS INTERNACIONALES. WARFARINA. 1945

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DROGAS ANTITROMBÓTICAS

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  1. DROGAS ANTITROMBÓTICAS CONGRESO PARAGUAYO DE HEMATOLOGÍA 2011 Dra. Ana María Otero

  2. HEPARINA • 1916 HOWEL Y MACFARLAIN • 1935 TRATAMIENTO DE LA ETV • SALVÓ MUCHAS VIDAS • PROVOCÓ MUCHAS MUERTES • HASTA HOY SE EMPLEA Y ES ACEPTADA POR ORGANISMOS INTERNACIONALES

  3. WARFARINA • 1945 • ANTICOAGULANTE COMPLEJO • SALVÓ MUCHAS VIDAS • PROVOCÓ MUCHAS MUERTES • AÚN HOY SE USA POR ESTUDIOS DE EVIDENCIA COMO EFECTIVA • PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LA ETV • PREVENCIÓN DE LA EMBOLIA SISTÉMICA

  4. HBPM • Lancet 1972; 2: 101-106. • 1972 ESTUDIO DE KAKKAR • SEPARACIÓN ACTIVIDAD ANTI Xa DE LA ANTI TROMBINA (IIa) • 1980 DESARROLLO DE LAS DIFERENTES HBPM • NUMEROSOS ESTUDIOS DE EVIDENCIA • EFECTIVA SEGURA EN LA PREVENCIÓN Y EL TRATAMIENTO

  5. HBPM • HAN CAMBIADO LOS TRATAMIENTOS ANTITROMBÓTICOS • HAN DESARROLLADO LA PREVENCIÓN PRIMARIA DE LA ETE • SON MUY SEGURAS, SON EFECTIVAS • LLEVAN MAS DE 20 AÑOS DE USO MASIVO A NIVEL MUNDIAL

  6. EPÍDEMIOLOGÍA • TROMBOSIS PRIMERA CAUSA DE MUERTE E INCAPACIDAD • REPERCUSIÓN PERSONAL • REPERCUSIÓN FAMILAR • REPERCUSIÓN SOCIAL

  7. PREVENCIÓN DE LA TROMBOSIS • SE PUEDE • SE DEBE • NO SIEMPRE SE HACE • SITUACIONES DE RIESGO • MAYOR RIESGO • CIRUGÍA ORTOPÉDICA MAYOR • EMBOLIA POR FA • ETV EN PACIENTE MEDICOS HOSPITALIZADOS • CIRUGÍA MAYOR • ASOCIACIÓN DE FACTORES

  8. DROGA ANTITROMBOTICA IDEAL • EFECTIVA • SEGURA • NO REQUIERA CONTROLES • VIA ORAL • NO INTERFERENCIAS • BAJO COSTO • SIN EFECTOS SECUNDARIOS • POSEA ANTÍDOTO PARA CASO DE SANGRADO

  9. DROGA ANTITROMBOTICA IDEAL • NO EXISTE

  10. NUEVAS DROGAS • SINTÉTICAS • VIA ORAL • ACCIÓN ESPECÍFICA SOBRE UN FACTOR DE LA COAGULACIÓN • RELACIÓN DIRECTA DOSIS EFECTO • NO NECESIDAD DE CONTROL BIOLÓGICO ….(?)

  11. NUEVAS DROGAS LAS MAS ESTUDIADADAS (2011) • ETEXILATO DE DABIGATRAN • RIVAROXABAN • APIXABAN • OTRAS DROGAS VIENEN LLEGANDO

  12. COMPARACION DE LA WARFARINA CON LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES 12

  13. ESTUDIOS CLÍNICOS

  14. Dabigatran in Orthopedics RR Dabigatran etexilate 220 mg QD n/N Enoxaparin n/N dose RR [95% CI] Study or sub-category RE-MOBILIZE 188/604 163/643 30mg BID RE-MODEL 183/503 193/512 40mg QD RE-NOVATE 53/880 60/897 40mg QD 1.23 [1.03, 1.47] 0.97 [0.82, 1.13] 0.90 [0.63, 1.29] Random Effects Analysis Total (95% CI) 1987 2052 Test for overall effect: Z = 0.47 (P = 0.64) 1.05 [0.87, 1.26] 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Analysis is based on the 220 mg QD dose of dabigatran etexilate. Favours Enoxaparin Favours Dabigatran Dabigatran approved for VTE prophylaxis post TJR in Canada June 2008 y en Europa Wolowacz et al. Thromb Haemost 2009.

  15. Rivaroxaban in OrthopedicsRECORD 1 - 4 Rivaroxaban approved for VTE prophylaxis post TJR in Canada 2008 y en Europa Levitan et al. ASH 2009.

  16. Apixaban in OrthopedicsADVANCE 1 – 3 ~10,000 patients randomized ADVANCE 1 ADVANCE 2 ADVANCE 3 KNEE REPLACEMENT1 APIXABAN 2.5 MG PO BID FOR 10 – 14 DAYS VS ENOXAPARIN 30 MG SC BID STARTING POST-OP FOR 10 - 14 DAYS FOLLOW-UP: 60 DAYS KNEE REPLACEMENT2 APIXABAN 2.5 MG PO BID FOR 10 – 14 DAYS VS ENOXAPARIN 40 MG SC QD FOR 10–14 DAYS FOLLOW-UP: 60 DAYS HIP REPLACEMENT3 APIXABAN 2.5 MG PO BID FOR 10 – 14 DAYS VS ENOXAPARIN 40 MG SC QD FOR 35 DAYS FOLLOW-UP: 60 DAYS N=3057 N=3195 N=3866 1. Lassen, et al. N Engl J Med. 2009.2. Lassen et al. Lancet 2010. 3. Lassen et al. Intl Congress on Thrombosis 2010.

  17. Apixaban in OrthopedicsADVANCE 1 – 3 • Did not meet prespecified criterion for noninferiority vs enoxaparin 30 mg BID in TKR (ADVANCE 1) • Superior to enoxaparin 40 mg once daily in THR and TKR (ADVANCE 2 & 3) • Lassen, et al. N Engl J Med. 2009. 2. Lassen et al. Lancet 2010. • 3. Lassen et al. Intl Congress on Thrombosis 2010.

  18. Apixaban in OrthopedicsADVANCE 2 & 3 Enoxaparin Abs. Risk Diff. Outcome- n/N (%) Apixaban 40 mg QD (95% CI) Major VTE 23/3394 51/3394 -0.76 (0.7) (1.5) (-1.23 to -0.30) VTE Death 2/4236 0/4228 0.05 (0.05) (0) (-0.02 to 0.11) Non-Fatal PE 5/4236 5/4228 0.0 (0.12) (0.12) (-0.15 to 0.15) Sx Proximal DVT 2/4236 5/4228 -0.07 (0.05) (0.12) (-0.19 to 0.05) Asx Proximal DVT 14/3386 41/3385 -0.62 (0.41) (1.21) (-1.00 to -0.24) Sx Distal DVT Only 2/4236 7/4228 -0.12 (0.05) (0.17) (-0.26 to 0.02) Favors Apixa Favors Enox -1.0 -0.5 0 -1.5 0.5 Raskob et al. ASH 2010 Abstract #192.

  19. Apixaban in OrthopedicsADVANCE 2 & 3 Apixaban Enoxaparin Absolute Outcome- N (%) (n=4,174) (n=4,167) Diff (95% CI) MAJOR BLEED 31 (0.74) 32 (0.77) -0.02 (-0.40 to 0.35) Non-Surgical Site 5 (0.12) 5 (0.12) Surgical Site 26 (0.62) 27 (0.65) -0.02 (-0.37 to 0.32) Before 1st Post-Op Dose 17 (0.41) 11 (0.26) After 1st Post-Op Dose 9 (0.22) 16 (0.38) -0.17 (-0.40 to 0.07) MAJOR BLEED OR CRNM 182 (4.36) 206 (4.94) -0.58 (-1.49 to 0.32) Non-Surgical Site 47 (1.13) 51 (1.22) Surgical Site 135 (3.23) 155 (3.72) -0.49 (-1.27 to 0.30) Before 1st Post-Op Dose 42 (1.01) 33 (0.79) After 1st Post-Op Dose 93 (2.23) 122 (2.93) -0.70 (-1.38 to -0.02) Raskob et al. ASH 2010 Abstract #192.

  20. PROFILAXIS EN CIRUGÍA ORTOPEDICA MAYOR. CONCLUSI0NES Los nuevos anticoagulantes orales son similares a la enoxaparina en eficacia y en riesgo de sangrado en prevención de la ETV en cirugía de cadera y rodilla. Dabigatran 220 mg once daily Rivaroxaban 10 mg once daily Apixaban 2.5 mg twice daily Ninguno fue aprobado en EEUU por la FDA pero SI están aprobados por la EMEA y en Canadá.

  21. ESTUDIOS CLÍNICOS

  22. NUEVOS ANTICOAGULANTES EN LA PREVENCIÓN DEL STROKE Fibrilación Auricular NO valvular

  23. ESTUDIOS CLÍNICOS

  24. DABIGATRAN (RELY) 150 mg dos veces por día es tan eficáz como la warfarina pero, al precio de un mayor riesgo de sangrado-. 110 mg dos veces al día es comparable la eficacia pero menor riesgo de sangrado Menos HC que con la warfarina RIVAROXABAN (ROCKET AF) 20 mg una vez al día, es comparable a la warfarina sin necesidad de monitoreo. Menos riesgo de HC comparado a la wafarina. APIXABAN (ABERROES ARISTÓTELES) Aberroes: 5 mg dos veces por dia es más eficáz que la aspirina en pacientes que no toleran la warfarina. Aristoteles: Comparación con la warfarina está pendiente stroke Connolly et al. NEJM 2009. Mahaffey et al AHA 2010. Connolly et al ESC 2010.

  25. DABIGATRAN(APROVADO POR LA FDA) 150 mg dos veces por día es tan eficáz como la warfarina pero, al precio de un mayor riesgo de sangrado-. 110 mg dos veces al día es comparable pero menor riesgo de sangrado. Menos HC RIVAROXABAN 20 mg una vez al día es comparable a la warfarina sin necesidad de monitoreo Menos riesgo de HC comparado a la wafarina APIXABAN 5 mg dos veces por dia es más eficáz que la aspirina en pacientes que no toleran la warfarina. Aristotle: August 28 at the European Society of Cardiology 2011 meeting in Paris, France. FA y Stroke Connolly et al. NEJM 2009. Mahaffey et al AHA 2010. Connolly et al ESC 2010.

  26. FDA APPROVES DABIGATRAN FOR AF Indication Prevention of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation Dosing 150 mg BID for all patients except in renal impairment 75 mg BID if Cr Cl 15 – 30 mL/min No adjustment for hepatic impairment Guidelines Take with or without meals Do not chew, break or open capsules

  27. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA NUEVAS DROGAS

  28. ESTUDIOS CLÍNICOS

  29. RECOVER Dabigatran in VTE Treatment • 2539 patients with acute DVTor PE treated initially with UFH/LMWH for a mean of 10 days • Randomized to dabigatran 150 mg BID vs warfarin x 6 months • Non-inferiority study Routine therapy with UFH or LMWH Dabigatran 150 mg BID x 6 months Follow-up 1 month Dx of VTE Double blind Primary Efficacy: Recurrent, symptomatic VTE Primary Safety: Major bleeding Routine therapy with UFH or LMWH Warfarin INR 2.0 – 3.0 x 6 months Follow-up 1 month Schulman et al. New Engl J Med 2009.

  30. Dabigatran in VTE TreatmentRECOVER INR in range 60% above range 19% below range 21% P<0.001 for noninferiority Dabigatran is non-inferior to warfarin for prevention of recurrent or fatal VTE with comparable major bleeding risk (1.6% vs 1.9%) Schulman et al. New Engl J Med 2009.

  31. ESTUDIOS CLÍNICOS

  32. Rivaroxaban in DVT TreatmentEINSTEIN • 3,449 patients with acute DVT • Randomized to rivaroxaban or enoxaparin/warfarin for 3 to 12 months • Non-inferiority study Rivaroxaban, 15 mg BID x 21 days then 20 mg QD x 3, 6 or 12 months (1,731) Dx of DVT Primary Efficacy: Recurrent, symptomatic VTE Primary Safety: Major bleeding Open Label Enoxaparin 1 mg/kd BID > 5 d, then warfarin with INR 2 – 3 x 3, 6 or 12 months (1,718) Buller et al. ASH 2010 Abstract #187. New Engl J Med 2010.

  33. Rivaroxaban in DVT TreatmentEINSTEIN INR in range 58% above range 16% below range 24% 4.0 Enoxaparin/VKA (3.0%; 51/1,718) 3.0 Cumulative event rate (%) 2.0 Rivaroxaban (2.1%; 36/1,731) 1.0 P<0.001 for noninferiority 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Rivaroxaban is non-inferior to warfarin for prevention of recurrent or fatal VTE with comparable major bleeding risk (0.8% vs 1.2%) Buller et al. ASH 2010 Abstract #187. New Engl J Med 2010.

  34. ESTUDIOS CLÍNICOS

  35. Rivaroxaban in Extended TreatmentEINSTEIN EXT • 1197 patients with acute DVT treated for 6 – 12 months with standard Rx or rivaroxaban • Randomized to rivaroxaban 20 mg QD vs placebo x 6 – 12 months • Superiority Study Rivaroxaban 20 mg QD x 6 – 12 months (mean duration 190 d) Dx of VTE and treatment for 6 – 12 months (routine Rx or rivaroxaban) Double blind Primary Efficacy: Recurrent, symptomatic VTE Primary Safety: Major bleeding Placebo x 6 – 12months (mean duration 190 d) Buller et al. ASH 2010 Abstract #187. New Engl J Med 2010.

  36. Rivaroxaban in Extended TreatmentEINSTEIN EXT 13 Number needed to treat to prevent 1 primary efficacy outcome: 15 12 11 Placebo (7.1%; 42/594) 10 9 8 7 Cumulative event rate (%) 6 HR=0.18; p<0.0001 5 4 3 Rivaroxaban (1.3%; 8/602) 2 1 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Rivaroxaban is superior to placebo for prevention of recurrent or fatal VTE with comparable bleeding risk (0.7% vs 0%) Buller et al. ASH 2010 Abstract #187. New Engl J Med 2010.

  37. Dabigatran Can replace warfarin for treatment of acute PE/DVT without need for monitoring Does not eliminate the need for initial UFH/LMWH Comparable to warfarin in major bleeding risk Rivaroxaban Can replace heparin/warfarin for treatment of acute DVT without need for monitoring Effective in reducing recurrent VTE up to 1 yr Comparable to warfarin in major bleeding risk Studies of other agents are pending None of the new agents have received regulatory approval for this indication to date Treatment of Acute VTE Summary

  38. ESTUDIOS CLÍNICOS

  39. ESTUDIO MAGELLAN

  40. MAGELLAN Bleeding Results at Days 1–10 HR=2.3; p<0.0001

  41. Primary Efficacy Outcome at Day 35 MAGELLAN

  42. Primary Efficacy Outcome at Day 10 MAGELLAN *p for noninferiority=0.0025

  43. MAGELLAN Bleeding Results at Days 11–35 HR=3.0; p<0.0001

  44. RESULTADOS ESTUDIO MAGELLAN(prevencion de le etv en pacientes internados por cuadros médicos agudos) • Rivaroxaban, No inferior a la Enoxaparina a los 10 días de internación. • Superior al placebo a los 35 días. • Nivel de sangrado superior a la enoxaparina no aceptable. Dr AlexanderCohen (King's College, London, UK) American College of Cardiology 2011 Scientific Sessions,

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