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Management of rectal cancer

Mediterranean School of Oncology Rome, November 23, 2012. Management of rectal cancer. CARMINE PINTO Oncologia Medica Policlinico S.Orsola-Malpighi Bologna. Background - 1.

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Management of rectal cancer

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Presentation Transcript

  1. Mediterranean School of Oncology Rome, November 23, 2012 Management of rectal cancer CARMINE PINTO Oncologia Medica Policlinico S.Orsola-Malpighi Bologna

  2. Background - 1 • Carcinoma del retto viene definita la neoplasia con margine inferiore <15-12 cm dal margine anale o al di sotto del livello di S1-2 (WHO/Studi clinici) • Entità nosologica distinta dal carcinoma del colon per storia naturale e strategia terapeutica • 10.000 nuovi casi attesi in Italia per il 2011 con un 20-25% M1 alla diagnosi • Incremento nei pazienti di età <40 anni (aumento di incidenza del 2,6% per anno – SEER 2010)

  3. Background - 2 • La CT-RT pre-operatoria con 5-fluorouracile in infusione continua o capecitabina rappresenta il trattamento convenzionale negli stadi cT3-4 e/o N+ • La chirurgia con Total Mesorectal Excision (TME) rappresenta lo standard operatorio • I percorsi diagnostico/terapeutici con équipe multidisciplinari ed i “volumi” chirurgici sono alla base di un adeguato trattamento

  4. Le acquisizioni • CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post-operatoria • CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria • Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre-operatoria • L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC • RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti • Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica

  5. CT-RT pre-operatoria vs CT-RT post-operatoriaGerman Rectal Cancer Study Group Study Sauer et al, N End J Med 2004; 361: 1731-1740

  6. CT-RT pre-operatoria vs CT-RT post-operatoriaGerman Rectal Cancer Study Group Study Recidive locali dopo resezione R0 Sauer et al, J Clin Oncol 2012; 30: 1926-1932

  7. Le acquisizioni • CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post-operatoria • CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria • Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre-operatoria • L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC • RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti • Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica

  8. RT pre-operatoria vs CT-RT pre-operatoriaFFCD 9203 Study Gérard et al, J Clin Oncol 2006; 24: 4620-4625

  9. RT vs CT-RT pre-operatoriaEORTC 22921 Study Bosset et al, N Engl J Med 2006; 335: 1114-1123

  10. Le acquisizioni • CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post-operatoria • CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria • Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre-operatoria • L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC • RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti • Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica

  11. Treatment regimen Adjuvant stratum S I Arm A Capecitabine 2,500mg/m²/day (during radiotherapy 1,650mg/m²/day) Radiotherapy 50.4 Gy Week 1 5 9 13 17 21 Radiotherapy 50.4 Gy 5-FU 500mg/m² day 1 – 5 (during radiotherapy 225 mg/m²/day) Arm B Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012

  12. Capecitabine 2,500mg/m²/day (during radiotherapy 1,650mg/m²/day) Surgery Radiotherapy 50.4Gy Week 1 5 10 16 20 24 28 Radiotherapy 50.4Gy Surgery 5-FU 500mg/m² day 1 – 5 (during radiotherapy 1000 mg/m² d 1 – 5, d 29 – 33) Treatment regimen Neodjuvant stratum S I Arm A Arm B Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012

  13. Neoadjuvant stratum – Trend of improved downstaging with Capecitabine Patients receiving capecitabine exhibited • less ypN-positive tumors (p = 0.09) • improved T-downstaging (i.e. ypT0 – 2) (p = 0.07) • more pCR (ypT0 ypN0): 13.2 % vs. 5.4% (p = 0.16) Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012

  14. Overall survival (OS)Primary endpoint (Median Follow-up 52 mon.) Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012

  15. Disease free survival (DFS)Secondary endpoint (Median Follow-up 52 mon.) Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Hofheinz et al, Abstract 3504, ASCO 2011; Lancet Oncol, 2012

  16. NSABP R04 Adenocarcinoma of rectum amenable to surgical resection located < 12 cm from anal verge STRATIFICATION Gender Clinical Tumor Stage II or III Intent for Type of Surgery (sphincter saving; non-sphincter saving) RANDOMIZATION Group 1 5FU (CVI 225mg/m2 5d/week) + 4600cGy + 540-1080cGy Group 2 5FU (CVI 225mg/m2 5d/week) + Oxaliplatin 50 mg/m2/week X 5 + 4600cGy + 540-1080cGy Group 3 Capecitabine 825 mg/m2 PO BID + 4600cGy + 540-1080cGy Group 4 Capecitabine 825 mg/m2 PO BID + Oxaliplatin 50 mg/m2/week X 5 + 4600cGy + 540-1080cGy SURGERY Roh et al, Abstract 3503, ASCO 2011

  17. 5-FU Cape 0.14 0.16 0.18 0.2 0.22 0.24 0.26 Pathologic Complete Response by Treatment5-FU vs Capecitabine Roh et al, Abstract 3503, ASCO 2011

  18. Le acquisizioni • CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post-operatoria • CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria • Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre-operatoria • L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC • RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti • Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica

  19. C H I R U R G I A T M E Arm A 5-FU + RT CHT adiuvante FU/AF* (bolo/CI) R 6-8 sett. Arm B 5-FU/OXA + RT Novembre 2003: Inizio arruolamento Agosto 2008: Pazienti arruolati 747 StudioTerapiaAdiuvanteRetto STUDIO STAR-01 Obiettivo primario: OS • Stratificazione • Centro • Stadio * 5FU/AF regime Machover per 4 cicli; 5FU/AF regime De Gramont per 8 cicli; 5FU CI regime Lokich per 2 mesi

  20. C H I R U R G I A T M E Arm A CAPE + RT CHT adiuvante opzionale R 6 sett. Arm B CAPE/OXA + RT STUDIO ACCORD 12/0405 - PRODIGE-2 Novembre 2005: Inizio arruolamento Dicembre 2007: Pazienti arruolati 598 Obiettivo primario: pRC • Stratificazione • Centro • Stadio

  21. Phase III: CAO/ARO/AIO-04 Best arm of CAO/ARO/AIO-94: T M E RT 50.4 Gy + 5-FU1000 mg/m² days 1-5 + 29-33 5-FU500 mg/m² d 1-5, q29 4 cycles (4 months) Based on phase I/II trials: RT 50.4 Gy + 5-FU/OXOx: 50 mg/m² d 1, 8, 22, 29 5-FU: 250 mg/m² d 1-14 + 22-35 Note:Chemogap 3rd weekof RT ! mFOLFOX6Oxaliplatin: 100 mg/m² d1,q15 FolinicAcid:400 mg/m² d15-FU: 2400 mg/m² d1-28 cycles (4 months)

  22. 5FU + RT C H I R U R G I A R STUDIO NSABP R-04 2003: Inizio arruolamento N. pazienti arruolati: 1680 Obiettivo primario: riprese locali CAPE + RT 5FU/OXA + RT • Eligibilità • T3-4 • N>1 cm CAPE/OXA + RT

  23. Studi di fase III di CT-RT pre-operatoria con regimi di CT con OXA

  24. ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 Study Gérard et al, J Clin Oncol 2012

  25. Le acquisizioni • CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post-operatoria • CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria • Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre-operatoria • L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC • RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti • Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica

  26. R • Incidenza di recidive locali 5% nel braccio RT seguito da Chirurgia (5%) vs 11% nel braccio sola Chirurgia (p<0,0001) • La RT short-course riduce significativamente le recidive locali nei pazienti CRM- ed in stadio III Chirurgia RT (5x5) Chirurgia Van Gijn et al, Lancet Oncol 2011

  27. RT short course vs chirurgia con CT-RT selettiva post-operatoria MRC CR07/NCI-CTG C016 Study Sebag-Montefiore et al, Lancet 2009; 373: 811-820

  28. Impatto della chirurgia su LRRMRC CR07/NCI-CTG C016 Study Quirke et al, Lancet 2009; 373: 821-828

  29. RT short course vs CT-RT pre-operatoria Buijkoet al, Br J Surg 2006

  30. RT short course + CT adiuvante vs CT-RT pre-operatoriaTrans-Tasman Radiation Oncology Group Trial 01.04 Ngan et al, J Clin Oncol 2012

  31. Le acquisizioni • CT-RT pre-operatoria meglio della CT-RT post-operatoria • CT-RT pre-operatoria meglio della RT pre-operatoria • Capecitabina = 5-fluorouracile ic nella CT-RT pre-operatoria • L’introduzione dell’oxaliplatino nella CT-RT pre-operatoria non migliora o produce un limitato aumento delle pRC • RT “short course” in gruppi selezionati di pazienti • Chirurgia laparoscopica = chirurgia laparotomica

  32. Studi di fase III di chirurgia laparotomica vs chirurgia laparoscopica

  33. Le controversie • Stadiazione, fattoriprognostici e trattamentonel cT3N- • SignificatoclinicodellapRC • CT adiuvantedopo CT-RT pre-operatoria • Qualechirurgiadoporispostaclinicacompleta • Qualetrattamentonel carcinoma del retto con M1 sincrone

  34. Carcinoma del retto cT3N- Guillem et al, J Clin Oncol 2008; 26: 368-373

  35. Carcinoma del retto pT3N0 pT3 <5mm e.s. CaS a 5 anni >85% pT3 >5mm e.s. CaS a 5 anni 54% Merkel et al, Int J Colorectal Dis 2001; 16: 298-304

  36. Valutazione prognostica pre-operatoria con RM • 408 pazienti (397 chirurgia primaria, 97 CT-RT pre-op) sottoposti a chirurgia dopo stadiazione con RM • 354 pazienti con CRM libero all’esame istologico • In 327/354 (92,4%) dei pazienti il reperto istologico è stato correttamente predetto dalla RM pre-operatoria • Valore predittivo negativo (CRM libero) 94% MERCURY Study Group, Radiology 2007

  37. Le controversie • Stadiazione, fattoriprognostici e trattamentonel cT3N- • SignificatoclinicodellapRC • CT adiuvantedopo CT-RT pre-operatoria • Qualechirurgiadoporispostaclinicacompleta • Qualetrattamentonel carcinoma del retto con M1 sincrone

  38. Valore prognostico della risposta patologica completa dopo terapia pre-operatoria • 566 pazienti con ypCR dop RT pre-operatoria nel periodo 1990-2004 • RT esclusiva 6,9% dei pazienti; 12 regimi di CHT in combinazione con RT • CHT adiuvante nel 22% dei pazienti Capirci et al, Int J Rad Oncol Biol Phys 2008; 72: 99-107

  39. 27 articoli (1980-2009) basati su 17 datasets • 3105 pazienti • 484 pazienti con pRC Maas et al, Lancet Oncology 2010

  40. Impatto della pRC sull’outcome clinico Maas et al, Lancet Oncology 2010

  41. Pooled analysis degli Studi di CT-RT vs RT pre-operatoria EORTC 22921 e FFCD 9203 Bonnetain et al, Abstract 3506, ASCO 2011

  42. Pooled analysis degli Studi di CT-RT vs RT pre-operatoria EORTC 22921 e FFCD 9203 • Studio EORTC 22921/FFCD 9203 pazienti n. 1.011/756 • CT-RT vs RT pre-operatoria significativamente migliora il tasso di LC (HR 0,55, 95%CI 0,42-0,72 p<0,0001) • LC non è predittivo dell’effetto della CT-RT pre-operatoria sull’OS • Nessuno dei parametri patologici (ypT0 e ypN0) è validato come endpoint surrogato per LC, PFS e OS • Endpoint per studi fase II: pRC • Endopoint per studi di fase III: DFS e OS Bonnetain et al, Abstract 3506, ASCO 2011

  43. 725 pazienti con carcinoma del retto cT3-4 o N+ sottoposti a CT-RT pre-operatoria presso l’MD Anderson Cancer Center nel periodo 1993-2008 Valore prognostico della risposta patologica dopo terapia pre-op * p=0.002; p<0.001 Park et al, J Clin Oncol 2012

  44. Le controversie • Stadiazione, fattoriprognostici e trattamentonel cT3N- • SignificatoclinicodellapRC • CT adiuvantedopo CT-RT pre-operatoria • Qualechirurgiadoporispostaclinicacompleta • Qualetrattamentonel carcinoma del retto con M1 sincrone

  45. Impatto della CT adiuvante(NCCTG 79-47-51, NCCTG 86-47-51, INT0114, NSABP R-01 e R-02) N. totale 3.791 pazienti Gunderson et al, J Clin Oncol 2004; 22: 1785-1796

  46. CT adiuvante vs osservazione nel carcinoma del colon-retto QUASAR Study Chirurgia R0 5FU/AF Osservazione QUASAR Collaborative Group, Lancet 2007; 370: 2020-2029

  47. Chemioterapia adiuvante vs osservazione nel carcinoma del retto QUASAR Study 399/948 pazienti con carcinoma del retto in stadio II sottoposti a RT pre o post-op Gray, McConkey, for the QUASAR Collaborative Group, Lancet 2007; 371: 1503

  48. Chemioterapia adiuvante dopo resezione curativa in pazienti sottoposti a radioterapia o chemio-radioterapia pre-operatoria EORTC 22921 Study Collette et al, J Clin Oncol 2007; 25: 4379-4286

  49. Chemioterapia adiuvante dopo resezione curativa in pazienti sottoposti a radioterapia o chemio-radioterapia pre-operatoria EORTC 22921 Study Collette and Bosset, J Clin Oncol 2008; 26: 508-509

  50. Chemioterapia adiuvante dopo resezione curativa in pazienti sottoposti a CT-RT pre-operatoria Fitkau et al, Dis Colon Rectum 2006; 49:1284-1292

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