Dossier réalisé par Antoine Martin, Laetitia Paugam, Esther Samba et Jean-Max Vautier

1. Dossier réalisé par Antoine Martin, Laetitia Paugam, Esther Samba et Jean-Max Vautier

2. De nos jours, 60% des femmes de notre société utillisent la pilule. Cette pilule est un contraceptif hormonal féminin. Mais savons-nous seulement comment elle fonctionne ? Quelles sont les substances qui la composent? En effet, la plupart des utilisatrices de ce moyen de contraception ne sont pas si informées que cela sur les réels effets de cette pilule sur leur corps... Pour répondre à ces questions, nous avons décidé de décrire l'organisme, et surtout le fonctionnement du cycle menstruel féminin, puis de présenter la pilule estro-progestative et son histoire à travers le XXème siècle. Enfin, nous présenterons les produits actifs, contenus dans cette pilule.

3. Problématique: Quels sont les effets des progestatifs et des oestrogènes, utilisés dans la pilule contraceptive, sur le cycle menstruel de la femme? I- Le cycle menstruel de la femme Les principaux organes de l'appareil génital de la femme Cycle ovarien Cycle utérin Le fonctionnement du cycle hormonal II- La pilule contraceptive L'historique de la pilule Les différentes pilules contraceptives La pilule estro-progestative et son mode d'action III- La fabrication des pilules Les composants naturels servant à la préparation de la pilule Les estrogènes de synthèse Les progestatifs de synthèse Les associations estroprogestatives IV-Bibliographie

5. L'appareil génital féminin se situe dans le bas ventre de la femme. Il est composé de différents organes ayant chacun un rôle spécifique. Certains d'entre eux, primordiaux, sont essentiels à connaître pour comprendre le fonctionnement de l'appareil génital féminin et ainsi l'action de la pilule contraceptive sur cet ensemble complexe. L'utérus est composé de deux parties : - Le corps formé par les ovaires, les trompes de Fallope et l'endomètre. - Lecol. Les ovaires sont deux glandes génitales situées de chaque côté de l'utérus, en position terminale des trompes de Fallope. Ils produisent les ovules et des hormones sexuelles. Les trompes de Fallope sont des conduits reliant l'utérus aux ovaires et forment le lieu de rencontre entre l'ovule, récemment expulsé par l'ovaire, et le spermatozoïde. L'endomètre est un tissu richement vascularisé qui recouvre la paroi de l'utérus. C'est le lieu de nidation de l'ovule fécondé. S'il n'y a pas fécondation de l'ovule, l'endomètre alors fortement vascularisé se désintègre : ce sont les règles. Le col de l'utérus est la jointure entre l'utérus et le vagin. Le vagin est l'organe génital interne de copulation et le canal de mise au monde, dont la partie externe est la vulve. LES PRINCIPAUX ORGANES DE L'APPAREIL GENITAL FEMININ

6. LE CYCLE OVARIEN Le cycle ovarien est la série de phénomènes mensuels ovariens destinée à produire un ovule mûr. Il se décompose en trois phases : la phase folliculaire, l'ovulation et la phase lutéale. La phase folliculaire: Elle s'étend du premier jour au treizième jour du cycle. Elle correspond à la croissance du follicule, par prolifération et différenciation des cellules folliculaires. Ces cellules déclenchent la maturation de l'ovocyte et formeront ensuite le follicule de Graaf, contenant l'ovocyte à expulser. L'ovulation : Elle s'effectue au quatorzième jour. Le pic de LH, commandé par un taux élevé d'estrogènes, décenche l'ovulation: le follicule se rompt, l'ovocye est libéré et se dirige dans le pavillon des trompes de Fallope. La phase lutéale : Le follicule se transforme en corps jaune et produit alors de la progestérone. Sans fécondation, le corps jaune se désintègre après une dizaine de jours et devient un tissu cicatriciel, apelé le corpus albicans.

7. LE CYCLE UTERIN Le cycle utérin correspond à l'évolution de l'endomètre. Il peut être décomposé en trois phases : La phase menstruelle ou de désquamation:La muqueuse utérine se dégrade ce qui provoque une hémorragie de quatre à cinq jours: les règles. L'endomètre n'est alors épais que de 0,5 mm. La phase de prolifération:La sécrétion d'enzyme particulières, comme le 17 beta estradiol, stimule la croissance de l'endomètre . A ce moment du cycle, les mitoses sont nombreuses dans les tissus utérins. Puis, du neuvième jour à l'ovulation, la muqueuse utérine continue sa croissance. L'endomètre est alors épais de 3 mm. La glaire cervicale, quant à elle, forme un maillage dense qui empêche le passage des spermatozoïdes. La phase de sécrétion glandulaire :La glande cervicale prend une forme plus allongée et sinueuse. La dentelle utérine, destinée à l'implantation d'un embryon, se développe. A ce stade, la vascularisation de l'endomètre est maximale: il est épais de 5 mm.

8. Au début du cycle, les concentrations d'estrogène, progestérone, FSH et LH sont relativement constantes. Vers la fin de la phase folliculaire qui s'étend du 1er au 13ème jour, les concentrations de LH et d'estrogène augmentent tandis que celles de FSH diminuent. La quantité de FSH suffit à favoriser la maturation du folicule dans l'ovaire qui lui même produit de l'estrogène. L'estrogène stimule la libération de LH. Au 14ème jour, les concentrations de LH et d'estrogène forment un pic et atteignent un point culminant. Après l'ovulation, les concentrations de LH, FSH et d'estrogène diminuent graduellement. Le corps jaune, résidu du follicule, produit de l'estrogène et de la progestérone. La progestérone prépare l'utérus à recevoir un ovule fécondé en vascularisant l'endomètre et bloquant l'effet de la LH. Si l'ovule n'est fécondé, le corps jaune se désagrège et les concentrations en estrogène et progestérone chutent, entraînant les règles. LE CYCLE HORMONAL

9. Pour résumer et mieux comprendre le cycle menstruel de la femme, voyons son déroulement en animation...

10. Le cycle menstruel de la femme

22. Début des années 1950 : Découverte de la première forme de pilule au Mexique Année 1956 : Création de la pilule Gregory Goodwin Pincus met au point la première pilule contraceptive avec la norethindrone, un progestatif, synthétisé par Luis E. Miramontes au au Mexique en 1951. Les tests avent débuté une dizaine d'années auparavant, à partir de diverses formes, qui ne bloquaient pas toute l'ovulation mais qui contraignaient la régulation du cycle menstruel. L'expérimentation fut pratiquée sur des femmes australiennes, françaises et portoricaines dont les médecins avaient proposé la candidature. Les premières expériences furent mitigées, les doses d'hormones administrées étant beaucoup trop fortes. L' HISTOIRE DE LA CONTRACEPTION ET DE LA PILULE 9 mai 1960 : La pilule mise en vente aux Etats-Unis La Food and Drug Administration (FDA), administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments ayant, entre autres, le mandat d'autoriser la commercialisation des médicaments sur le territoire des États-Unis d'Amérique,autorise la commercialisation de la pilule contraceptive mise au point par le biologiste américain Gregory Pincus. En France en 1920, pour redresser la démographie, une loi a interdit toute propagande favorable à la contraception. Ce n'est qu'en 1967 que la loi du député Lucien Neuwirth la légalisera.

23. Années 1970 : Réactions mitigées face à la pilule contraceptive Dix ans après la sortie de la pilule, le Vatican condamne l'usage de celle-ci à la grande consternation des catholiques qui l'utilisaient depuis des années. Le Pape Paul VI condamne la contraception en 1968 dans l'encyclique Humanae vitae. Cette mesure n'eut pas d'effet significatif. 28 décembre 1967 : Vote de la loi Neuwirth Après des débats passionnés, l'Assemblée nationale vote enfin le projet de loi dit "Neuwirth". Elle abroge la loi du 31 juillet 1920 qui interdisait toute contraception. Celle-ci est désormais autorisée mais n'est pas remboursée par la Sécurité sociale. L'avortement restera, lui, interdit jusqu'à l'adoption de la loi Veil en 1975. 17 janvier 1975 : Promulgation de la loi Veil Cette loi, ainsi nommée d'après le nom de la femme politique française Simone Veil, est la loi française qui légalise l'avortement. 4 décembre 1978 : Nouvelle avancée pour la contraception Une nouvelle loi autorise la délivrance de la pilule contraceptive aux mineures sans l'autorisation de leurs parents. Elle garantit anonymat et gratuité dans les centres de planification familiaux. Ce nouveau texte vient parfaire la loi Neuwirth du 28 décembre 1967 qui légalise l'utilisation de la pilule. 26 octobre 1988 : Suspension de la fabrication du RU 486 Le laboratoire franco-allemand Roussel-Uclaf décide de retirer de la vente la pilule avortive RU 486. La pression des groupes anti-avortement est trop forte, plusieurs membres du personnel de l'entreprise pharmaceutique ont même été menacés de mort. Dès le 28 octobre, le gouvernement français ordonnera le retour du RU 486. Le ministre de la santé Claude Evin déclarera: "Le RU 486 est devenu la propriété morale des femmes, pas seulement la propriété de la société pharmaceutique".

24. LES DIFFERENTES PILULES Les pilules progestativesou« micro-progestatives » ne contiennent pas d’estrogène. En France, trois pilules progestatives sont commercialisées : -Microval* composée de lévonorgestrel -Milligynon* composée de noréthistérone -Cérazette* composée de désogestrel Les deux premières pilules n’ont qu’un effet local sur la glaire cervicale . Elles ne bloquent pas l’ovulation. Elles doivent être prises 365 jours par an, chaque jour, avec un retard maximum de 3 heures car elles n’agissent que pendant 27 heures d’affilée. Cérazette, en revanche, semble également bloquer l’ovulation chez la plupart de ses utilisatrices, ce qui rend son utilisation plus sûre et plus confortable. Elle doit être prise aussi 365 jours par an, mais le délai de retard à la prise peut aller jusqu’à 12 heures, ce qui la rend également plus confortable à prendre. Ces trois pilules progestatives peuvent être utilisées sans danger par l’immense majorité des femmes, et en particulier par celles qui ont des contre-indications aux estrogènes (antécédents de phlébites ou de maladies vasculaires) et, à partir de 35 ans, par les femmes qui fument.

25. Chez les femmes qui utilisentune pilule combinéeouestroprogestative, la contraception résulte des effets des deux hormones : - les estrogènes sont donnés en doses identiques chaque jour ; il n’y a donc pas d’augmentation progressive des estrogènes jusqu’au au 12e - 14e jour et, de ce fait, il n’y a pas d’ovulation. - les progestatifs épaississent les sécrétions de l’utérus et empêchent l’entrée des spermatozoïdes. Ils amincissent l’endomètre, ce qui explique que la plupart des femmes ont des règles moins abondantes quand elles prennent la pilule ; les progestatifs ont aussi pour effet d’atténuer les douleurs des règles. La mise en sommeil de l’ovaire est obtenue au bout de 7 jours de prise de pilule combinée. Lorsque l’utilisatrice cesse de prendre sa pilule combinée, des saignements apparaissent au bout de 3 jours, mais il faut 8 jours d’arrêt pour qu’une ovulation puisse se produire à nouveau. Les pilules combinées peuvent être normodosées: cesont les pilules les plus dosées en éthynil-estradiol (c'est-à-dire en estrogène : 50µg). Elles ont tendance à être de moins en moins prescrites, car moins bien tolérées. • Elles peuvent être minidosées: elles contiennent 20 à 30µg d'éthynil-estradiol. Ce sont les plus prescrites car elles sont tout aussi efficaces et mieux acceptées, en particulier les pilules dites de troisième génération.

26. LA PILULE ESTROPROGESTATIVE Son mode d'action : Grace à l'association de ses deux hormones de synthèse (éthinyl-estradiol + progestatif), la pilule estro-progestative agit principalement en : -bloquant l'ovulation ( les ovaires sont donc au repos ) -modifiant l'endomètre ( devenant impropre à une quelconque nidation ) -modifiant la glaire cervicale ( devenant plus épaisse bloquant ainsi le passage aux spermatozoides ) Son mode d'emploi : La plupart des pilules estro-progestatives sont conditionnées dans des plaquettes de 21 comprimés. La prise de celles-ci nécessite une grande attention de la part de l'usager : Le premier comprimé est à prendre le 1er jour des règles. L'usager doit dès lors ingérer une de ces pilules quotidennement et à heure fixe. Cette prise dure 21 jours. Au 21e jour, la plaquette est vide, il faut alors attendre 7 jours avant de reprendre une nouvelle plaquette. Ainsi, l'usager commencera une nouvelle plaquette toujours le meme jour. Les règles arriveront alors durant la semaine d'arret. De nos jours, de nouvelles plaquettes existent. C'est par exemple le cas de la plaquette de 24 comprimés + 4 comprimés neutres , celle de 21 comprimés + 7 comprimés neutres ou encore la plaquette de 28 comprimés. Ces plaquettes, différentes sur leur mode de prise sont en fait identiques sur le résultat et l'action qu'elles accomplissent.

27. Les avantages : La pilule estro-progestative est sans doute le meilleur compromis entre accessibilité et sureté. En effet, son efficacité est quasiment de 100% et ce dès le 1er jour de prise. Elle est aussi efficace pendant la semaine d'arret des pilules de 21 comprimés et pendant les comprimés neutres des pilules sur 28 jours. C'est aussi la pilule la mieux tolérée par l'organisme, elle est réversible dès son arrêt et, dernièrement, elle permet des cycles menstruels réguliers avec des règles moins abondantes, moins longues et moins douloureuses. Les inconvénients : Cependant, cette pilule comme toutes autres, présente quelques inconvénients. Lors des premières plaquettes et en dehors des périodes normales de règles, l'usager peut subir des petits saignements. L'utilisatrice peut aussi avoir quelques douleurs et gonflements des seins. L'inconvénient majeur, le plus souvent rencontré, est l'apparition de nausées. Dans ce cas, il faut changer l'heure de prise. Le dernier inconvénient, celui dont tout le monde parle mais qui n'est en réalité que très exceptionnel, est la prise de poids. En effet, si ce problème se révèle affecter l'utilisatrice, il faut alors revoir la prescription de celle-ci. Contre-indications : De nos jours, la pilule estro-progestative est la plus prescrite. Cependant, certaines contre-indications sont à observer : l'excès de cholestérol, l'hypertension et les antécédents cardio-vasculaires ne sont pas compatibles avec la prise de la pilule.

29. LE METABOLISME DE LA PROGESTERONE Distribution Dans le sang, la progestérone se trouve sous forme libre, ou liée à différentes protéines. Sa demi-vie est d'environ de 30 minutes. Dans les tissus, la molécule se fixe dans les graisses, ce qui permet une libération progressive dans le sang. Catabolisme La progestérone est catabolisée dans le foie, sous l'effet de plusieurs enzymes: elle est alors successivement transformée en prégnanedione, prégnanolone et enfin prégnanediol.

30. LE METABOLISME DE L'ESTRADIOL Biosynthèse de l'estrogène, à partir de la testostérone La molécule de testostérone est naturellement produite dans notre corps. C'est à partir de cette molécule qu'est synthétisée la molécule d'estradiol, oestrogène naturel. Sa synthèse s'effectue principalement dans les ovaires. Durant la grossesse, elle a également lieu dans le placenta. Ces deux molécules sont quasi identiques : La molélule de testostérone, C19H28O2 : -perd une ramification sur les cycles à 6 carbone C -perd une liaison double oxygène, O, qui est transformée en fonction alcool, i.e, une liaison simple C-OH -voit ses liaisons doubles O changer d'emplacement dans le premier cycle de six atomes de carbone C Pour devenir la molécule d'estradiol, C17H30O2 Catabolisme Le catabolisme de l'estradiol, estrogène naturel, s'effectue essentiellement dans le foie avec élimination des métabolites dans la bile; les estrogènes conjugués sous forme de sulfate s'éliminent principalement dans l'urine. Distribution Dans le sang, l'estrogène est lié à différentes protéines. Dans les tissus, la molécule pénètre dans les cellules, jusqu'à atteindre le noyau dans lequel elle se fixe sur un récepteur.

31. Les progestatifs naturels, comme la progestérone, ont plusieurs fonctions : - préparer la muqueuse utérine à la nidation par la vascularisation de l'endomètre - maintenir la gestation - inhiber, durant la première partie du cycle, l'ovulation, en empêchant la libération de LH - diminuer les contractions utérines et celles des trompes La pilule associe souvent à l'éthinylestradiol un progestatif de synthèse: Il existe de nombreux progestatifs de synthèse. Les plus utilisés en thérapeutique sont : la médrogestone, la chlormadinone, la médroxyprogestérone, la cyprotérone, le nomégestrol, la démégestone, la promégestone, la noréthistérone, le lynestrénol, l'éthynodiol, la norgestriénone, le lévonorgestrel. On distingue parmi eux les progestatifs dits de deuxième et de troisième génération, comme le lévonorgestrel, le désogestrel et le gestodène, qui, ayant une action plus intense au niveau de l'hypophyse, ont été créés pour diminuer le risque d'acident vasculaire cérébral. Mais, seuls quelques uns sont utilisés comme contraceptifs. On peut citer entre autre : LES PROGESTATIFS DE SYNTHESE la noréthistérone le lynestrénol le lévonorgestrel la médroxyprogestérone

32. LES ASSOCIATIONS ESTROPROGESTATIVES L'effet des associations estroprogestatives a été démontré par Pincus dans les années 1960. Dès lors, les contraceptifs ont envahi les marchés pharmaceutiques : ils sont aujourd'hui parmi les médicaments les plus utilisés. Parmi eux, les plus courants sont les associations estroprogestatives administrées comme contraceptifs oraux. Ils doivent leur succès à leur fiabilité : depuis leur utilisation, le taux de grossesses par an est passé de 85% à 0,1%. Il existe différentes associations estroprogestatives qui diffèrent par des quantités constantes ou non d'agents actifs au cours du cycle. On distingue donc : - les préparations monophasiques : tous les comprimés contiennent la même quantité d'estrogène et de progestérone. - les préparations biphasiques: deux quantités d'estrogène et de progestérone différentes sont utilisées au cours du cycle. - les préparations triphasiques : trois quantités d'estrogène et de progestérone différentes sont utilisées au cours du cycle. Dans les préparations triphasiques comme le PHAEVA* ou le TRIMINULET*, la quantité d'éthinylestradiol est successivement de 30, 40 et 30 µg et celle de gestodène, le progestatif, de 50, 70 et 100 µg. Il existe plusieurs présentations des estroprogestatifs, mais la plus courante est une boîte de 21 comprimés, pris du cinquième au vingt-cinquième jour du cycle, à raison d'un comprimé par jour . Les principaux effets indésirables des estroprogestatifs à retenir sont les accidents vasculaires cérébraux.

33. Nous avons donc vu les multiples aspects de la pilule estroprogestative, et ses effets sur le cycle menstruel de la femme. Cette pilule agit en effet en régulant la sécrétion d'hormones hypophisaires, modifiant alors le cycle hormonal. Les substances composant la pilule permettent finalement l'inhibition de l'ovulation... De nos jours, la contraception féminine est la plus répandue car facile d'accès et d'utilisation. C'est aussi dans les moeurs que la femme puisse choisir ou non d'avoir un enfant. La contraception masculine est quant à elle beaucoup moins connue et employée. Dans cette société se voulant de plus en plus innovante, et où la recherche scientifique ne cesse d'évoluer, on peut imaginer qu'un jour une pilule contraceptive masculine naisse et révolutionne la sexualité...

34. Accident vasculaire cérébral : accident qui caractérise une lésion anatomique d’un ou de plusieurs vaisseaux au niveau du cerveau. Action gonadotrope : qui agit sur les organes de reproduction (ovaires, testicules). Biosynthèse : formation par l’organisme de molécules chimiques. Caractères sexuels secondaires : caractères qui ne participent pas directement au système reproducteur ( taille , pilosité, peau, seins... ). Catabolisme : Phase du métabolisme au cours de laquelle de grosses molécules sont dégradées en molécules plus petites produisant alors de l'énergie. Cellules folliculaires : cellules déclenchant la maturation de l'ovocyte. Céphalée : migraine. Contraceptif : Moyen ou produit utilisé afin d'empêcher la conception. Corps jaune : après l'ovulation, les follicules vides s'associent à des cellules de couleur jaunâtre : c'est ce qu'on appelle le corps jaune. Demi-vie plasmatique : durée nécessaire pour que la concentration d'une substance dans le sang diminue de moitié. Enzyme : molécule accélérant les réactions chimiques chez les êtres vivants. Estradiol ( estrogène naturel ) : hormone sexuelle féminine. Ethinylestradiol : substance artificielle proche/dérivée de l'estradiol. Follicule : enveloppe destinée à accueillir l'ovocyte arrivé à maturation = ovule. LEXIQUE

35. Follicule de De Graff : follicule mûr qui survit après la désintégration des autres follicules présents dans les ovaires de la femme. FSH : hormone gonadotrope de l'hypophyse, qui stimule le développement et la maturation des follicules de Graaf dans l'ovaire. Gestation : période de temps qui s'écoule entre la fécondation de l'ovule et la naissance (environ 9 mois chez l'homme). Hépatique : qui se rapporte au foie Hormone : molécule produite par une glande ou un tissu, généralement transportée par le sang et qui agit sur un organe ou sur un autre tissu situé à distance. Hypophyse : Glande rattachée au cerveau et centre principal de commande de production d'hormones. LH : hormone gonadotrope de l'hypophyse. Métabolisme : ensemble des transformations chimiques et des transferts d'énergie se déroulant dans les cellules des êtres vivants. Mitose : division cellulaire. Nidation : implantation de l'œuf fécondé dans / sur la muqueuse utérine. Ovocyte : gamète femelle qui n'est pas parvenu à maturité. Progestatifs de synthèse : substance artificielle proche de la progestérone dont elle a certains effets. Progestérone ( progestatif naturel ) : hormone sexuelle féminine. Protéine : Macromolécule présente chez tous les êtres vivants. Sulfate : nom donné à tous les composés contenant l'ion sulfate SO42-. Testostérone : hormone sécrétée principalement chez l'homme et plus faiblement chez les femmes.

36. Sites internet utilisés pour la recherche de documents : http://www.femmesensante.ca/centres/sex/femalebody/men_stages.html http://fr.wikipedia.org/wiki/Pilule_progestative http://www.doctissimo.fr/html/sexualite/femmes/se_1105_hormonal.htm http://svtbenges.free.fr/crsdesr/1L/La_Procreation_05.pdf http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Estrogenesa4.php http://www.contraceptions.org/pilule/pilule2.swf Monographies utilisées pour la recherche de documents : Martin WINCKLER, Contraceptions mode d'emploi, Au diable Vauvert Etienne-Emile BAULIEU, Génération pilule, Odile Jacob Hélène CARDIN et Danielle MESSAGER, Aimer sans risque, Jacob-Duvernet BIBLIOGRAPHIE