ECUA Ţ II DIFEREN Ţ IALE CU PARAMETRU MIC CU APLICA Ţ II ÎN BIOLOGIE ILEA MIHAIL -OVIDIU

1. ECUAŢII DIFERENŢIALE CU PARAMETRU MIC CU APLICAŢII ÎN BIOLOGIE ILEA MIHAIL-OVIDIU

2. STRUCTURA COMUNICĂRII • PRELIMINARII • DEZVOLTĂRI ASIMPTOTICE ÎN RAPORT CU PARAMETRU MIC • BIBLIOGRAFIE

3. PRELIMINARII • ANALIZA ASIMPTOTICĂ • PERTURBAŢII SINGULARE • METODA VISHIK-LYSTERNIK • MODELAREA MATEMATICĂ ŞI CANCERUL

4. PERTURBAŢII SINGULARE • În ultimii ani se manifestă un interes tot mai mare pentru studiul unor modele matematice descrise de sisteme de ecuaţii diferenţiale cu parametru mic. Multe fenomene din chimie, biochimie, biologie, medicină pot fi descrise de ecuaţii diferenţiale cu parametru mic. • Atunci când asociem un model matematic unui fenomen, încercăm să surprindem esenţialul, reţinând termenii importanţi şi înlăturând parametrii mici. Modelul care s-ar obţine prin menţinerea parametrilor mici se numeşte model perturbat, iar modelul care nu conţine parametrii mici se numeşte model redus.

5. PERTURBATII SINGULARE • În multe cazuri, modelul redus nu reflectă cu fidelitate fenomenele descrise de modelul care conţine parametrul mic. Vom studia condiţiile în care neglijarea parametrului este permisă şi care este natura aproximării pe care modelul neperturbat o furnizează.Desigur, modelul neperturbat este cel preferat, deoarece este mai simplu • În cazul general al analizei asimptotice, un loc însemnat îl ocupă problemele legate de studiul perturbaţiilorsingulare. În acest caz, soluţia problemei neperturbate nu satisface toate condiţiile iniţiale, deoarece ordinul ecuaţiei diferenţiale scade prin înlăturarea parametrilor mici

6. PERTURBATII SINGULARE • Dacă modelul este formulat în termeni de ecuaţii diferenţiale vor apare anumiti parametri mici, care inmultesc anumiti termeni în ecuaţiile considerate. Vom studia dependenta soluţiilor acestor ecuaţii diferenţiale de acestiparametri. Termenii care îi conţin se numesc perturbaţii. • Perturbaţiile care intervin în aceasta prezentare pot fi împărţite în două clase: regulate şi singulare. Diferenţa calitativă între cele două tipuri de perturbaţii este că acelea regulate conduc la schimbari mici ale soluţiilor problemelor neperturbate, în timp ce perturbaţiile singulare determină schimbări foarte mari ale soluţiilor.

7. PERTURBATII SINGULARE • O problemă de ecuaţii diferenţiale ordinare se numeşte singular perturbată dacă problema redusă are ordinul mai mic decât problema perturbată. Problema redusă nu poate satisface toate condiţiile (iniţiale/la limită) impuse problemei perturbate. În general, vom introduce în această lucrare mici vecinătăţi pe care le vom numistrat limită, unde soluţia se modifică foarte rapid. • În dezvoltarea asimptotică a soluţiei problemei perturbate dupa puterile unui singur parametru mic, trebuie introduse corecţii numite şi funcţii de strat limită („boundary functions”), care sunt importante în vecinătatea unei părti de frontieră

8. ANALIZA ASIMPTOTICĂ A UNUI SISTEM DE ECUAŢII DIFERENŢIALE CU PARAMETRU MIC • DEZVOLTAREA ASIMPTOTICĂ REGULATĂ A SOLUŢIEI • ALEGEREA VARIABILEI RAPIDE ŞI DEZVOLTAREA SUB FORMA UNEI FUNCŢII DE STRAT LIMITĂ

9. ANALIZA ASIMPTOTICĂ A UNUI SISTEM DE ECUAŢII DIFERENŢIALE CU PARAMETRU MIC • GASIREAUNEI REGIUNI DE TRANZITIE UNDE CELE DOUĂ DEZVOLTĂRI COINCID • CONSTRUCŢIA SOLUŢIEI ASIMPTOTICE COMBINATE

10. METODA VISHIK-LYSTERNIK • În anul 1957, Vishik-Lysternik, în revista Usp. Mat. Nauk studiază ecuaţii cu derivate partiale liniare, cu perturbaţii introducând renumita metodă care azi poartă numele de metoda Vishik-Lysternik. • Dezvoltarea asimptotica a soluţiei problemei perturbate este de forma: • , unde = este seria regulată care în cazul perturbaţiilor singulare nu satisface condiţiile pe frontieră.

11. METODA VISHIK-LYSTERNIK • Discrepanţa care apare din acest motiv va fi compensată de seria de strat limită , care va fi construită astfel încât u + să verifice condiţiile la frontieră. • În general, în cazul perturbaţiilor singulare, se introduce o noua variabilă numita şi variabila rapidă şi vom căuta componentele seriei de strat limită ca funcţii de • , unde l este un parametru ales astfel încât atunci cândpunctul parcurge toată mulţimea

12. METODA VISHIK-LYSTERNIK • Deoarece funcţiile de strat de limită trebuie să aibă un „efect nul”, în exteriorul unei vecinatati destul de mici a mulţimii , vom avea: • Dezvoltarea asimptotică a soluţiei se caută sub forma:

13. METODA VISHIK-LYSTERNIK • Alegerea variabilei rapide depinde de natura ecuaţiei studiate. Vom considera U un domeniu mărginit, cu frontiera netedă, ,un parametru mic, funcţiile care intervin în problema perturbată suficient de netede, astfel încât problema perturbată şi conditiile la frontieră să admită o soluţie clasică • Vom spune că în acest caz, reprezintă stratul limită al problemei considerate. Scopul principal este acela de a construi aproximări asimptotice ale soluţiei problemei perturbate atât în exteriorul unei vecinătăti a stratului limită, cât şi în vecinătatea lui.

14. FORMA GENERALĂ A UNUI SISTEM DIFERENTIAL CU PARAMETRU MIC • Vom nota prin variabila lentă, iar prin variabila rapidă. Forma generală a unui sistem diferenţial cu parametru mic ce modelează procese biologice este: (1) Unde este un parametru de perturbare • Important în studierea sistemelor de tip (1) este determinarea parametrilor biologici. Sistemul (1) provine în general dintr-un sistem diferenţial de forma:

15. DEZVOLTARE ASIMPTOTICĂ PENTRU UN SISTEM DEECUAŢII DIFERENŢIALE NELINIAR, CU PARAMETRU MIC . Sistemul poate fi scris sub forma: , Pentru . .

16. Fievariabila rapidă. Vom cauta soluţia asimptotică de forma:

17. SOLUŢIA ASIMPTOTICĂ

18. Sistem diferenţial discretizare Sistem algebric de ecuaţii stabilitate Soluţie analitică convergenţă Soluţie numerică În cazul sistemului perturbat putem face următoarea schemă: În general, noţiunea de stabilitate este un concept greu de demonstrat analitic. Din simularea soluţiei, se observă că efectul transformării este foarte mare în vecinătatea ρ=0, pentru fixat vom avea pentru ε→0. Deci pentru o vecinătate foarte mică de-a lungul dreptei ρ=0, corespunde o vecinătate mai mare a lui . În multe modele cu parametru mic, se consideră si se evaluează, în stabilirea shemei de discretizare, termenii de ordin O(1), iar termenii de ordin O(ε) se neglijează.

19. Modelarea Matematicăşi Cancerul

20. Modelare cancer • Deşi matematicienii au avut succes în genetica şi dinamica populaţiei, o teorie matematică serioasă a cancerului părea o născocire a imaginaţiei acum 2 decenii. • Acum, totuşi, modelele matematice apar peste tot în cercetarea cancerului. • Abordările sunt atat de diverse precum boala cu care se luptă.

21. Matematicieni • Panetta implică farmacodinamica – ceea ce el defineşte ca fiind studiul a “cat de mult din medicament intră în celulele pacientului şi cât de repede este eliminat”. Pentru a răspunde la aceste intrebari, el foloseşte un sistem gigant de ecuaţii diferenţiale liniare care modelează interacţiunile celulă-celulă şi celulă-medicament.

22. matematicieni • A lansat 2 ipoteze: • Una spune că pot fi omorâte cele mai multe celule canceroase când tumoarea este mai mare. • A doua ipoteză, care a fost bazată pe boala Hodgkin, spune că medicamentul este cel mai indicat când tumoarea este mică dar are rata de creştere cea mai ridicată.

23. matematicieni • James Murray a introdus imaginile MRI ale unui pacient în model şi astfel să prezică unde va invada cancerul în continuare. Aceasta permite doctorilor să îsi planifice în concordanţă terapia de iradiere. Modelul le oferă, de asemenea, informaţii temporale , cât de mult are pacientul de trăit. În opinia lui Murray, modelul ar putea fi în favoarea pacienţilor prin convingerea chirurgilor de a nu incerca operaţii riscante şi fără speranţa.

24. matematicieni • Zvia Agur lucrează la cel mai recent model biomatematic: un “pacient cu cancer virtual” pentru limfomul non-Hodgkin, care va lua în calcul toate stadiile unui ciclu de viaţă al celulei canceroase. • Dacă aceste descrieri matematice ale cancerului au un numitor comun, acela este atenţia riguroasă pentru corectitudinea biologică.

25. Sisteme de ecuaţii diferenţiale cu parametru mic cu aplicaţii în cancerul ovarian Cancerul ovarian este boala în care celulele maligne sau canceroase se dezvoltă în tesutul ovarian, iar de aici tumora se extinde la alte organe vecine, odată cu intrarea bolii într-un stadiu mai avansat. Cancerul ovarian reprezintă a patra cauză de mortalitate prin cancer la femei şi în multe tari prima cauză de deces prin cancer genital; în tara noastra ocupă locul al doilea dupa cancerul de col uterin. Cancerul ovarian este o afectiune depistată in stadii avansate de evolutie (mai ales stadiile II si III). De remarcat evoluţia naturală rapidă a bolii şi reapariţia frecventă a unei recidive dupa un tratament considerat radical

26. Cancer ovarian Voi prezenta un original sistem de ecuatii diferentiale cu parametru mic pentru modelul descris de Panetta unde x, este numarul celulelor sănătoase,dar care au suferit mutaţii,y este numarul celulelor mutante ,parametrii a,b,c ,f,d sunt parametri biologici. Parametrul mic ε , a fost considerat ca lungimea efectivă a tratamentului, în ipoteza în care se aplică doza maximă de chimioterapie

27. Cancer ovarian Căutarea soluţiei de forma: Obţinem:

28. Cancer ovarian Condiţiile iniţiale sunt :

29. Cancer ovarian • Funcţiile de strat limită verifică:

30. Cancer ovarian

31. CANCER OVARIAN • Soluţiile exacte ale sistemului sunt:

32. cancer

33. cancer

34. Cancer ovarian

35. Cancer ovarian

36. Cancer ovarian

37. APLICAŢIE A ECUAŢIILOR DIFERENŢIALE CU PARAMETRU MIC ÎN CANCERUL DE ESOFAG cu condiţiile iniţiale (1) U(x,0,)=A ; V(x,0,)=B;W(x,0,)=C Condiţiile (2) în termenii medicali, spun că celulele canceroase aflate în stadiul malign nu se mai pot deplasa(migra) de-a lungul frontierei multimii Ω. Vom considera Ω ca un habitat al celulelor canceroase.

38. (2) n- normala la frontieră Ω,U,V,W reprezintă densitatea celulelor canceroase în cele trei stadii. W este considerat ultimul stadiu, considerat că fiind stadiul premalign. Pentru un proces în care celulele sănătoase se transformă în celule maligne, evoluţia lui cuprinde trei stadii Celule normale →Benign → Premalign → Malign Spre exemplu, în cancerul de esofag, celulele parcurg următoarele stadii: stadiul iniţial(celule fara mutatii, dar succeptibile a suferi mutatii), creşterea rapida a celulelor şi invazia lor, angio-geneza şi metastaza (stadiul malign). Celulele canceroase cu densitatea W, sunt acele celule care au suferit mutaţii în stadiul precedent şi s-au adoptat noilor condiţii.

39. Fig. 1 Simularea numerică a soluţiei sistemului regulat (8) pentru valorile parametrilor a=0.3, b=0.1, c=0.7, d=0.4 Pentru determinarea soluţiei asimptotice a problemei (Pε) vom aplica metoda Vishik-Lysternik. Dezvoltarea asimptotică a soluţiei problemei (Pε) este generic de forma : (4) , unde este soluţia regulată, care nu satisface condiţiile de pe frontiera.Discrepanta care apare din acest motiv va fi compensate de seria de strat limită πU, care va fi construita astfel incat sa verifice condiţiile de pe frontiera. Vom introduce variabila rapidă şi funcţiile de strat limita, care trebuie sa aiba un efect nul în interiorul unei vecinatati suficient de mici a multimi , (5) ;

40. Vom considera dezvoltarea asimptotică de ordinul zero a problemei (Pε) de forma: unde sunt funcţii de strat limită, care elimină discrepan-ţele apărute pentru t=0 şi x=x0. Ele verifică o estimare de tip Butuzov.

41. Observaţia 1 : Se observă că multimea Ω nu a fost precizată. Pentru localizarea habitatului celulelor canceroase este necesar pentru cercetători sa fie precizat domeniul Ω. Pentru a obtine o soluţie asimptotică mai precisă, vom preciza exact domeniul Ω, şi vom impune unele condiţii suplimentare de forma: Vom reconsidera dezvoltarea asimptotică de ordin zero a variabilei U(x,t) de forma: unde , unde sunt funcţii de strat limită care compensează discrepanţele apărute cu t = 0, x=x0 si x=a. Funcţiile se numesc ,, funcţii colţ’’ care compen-seazî discrepanţele apărute în punctele (x0, x0) si (a, x0).

42. Observaţia 2 : Pentru a=1, unul din sistemele (8) sau (9) devin: Vom defini o nouă variabilă care va reprezenta ,, mişcarea’’ sistemului (27) cu viteza α, astfel: Fig 2. Simularea numerică a soluţiei sistemului regulat (9) pentru valorile parametrilor a=0.3, b=0.7, c=0.1, d=0.4

43. Fig.3: Simularea soluţiei problemei perturbate (Pε) pentru valorile parametrilor a=0.1, b=0.3,c=0.4, d=0.7, A=0.4*10-3,B=0.5*10-3, C=0.9*10-3

44. Lucrări cancer D. Arotariţei, M. Turnea, Ilea M. „Boundary function method from Differential equations with small parameter in cancer diseases”, International Journal of mathematical modeling,simulation and applications, ISSN: 0973 – 8355, pag. 137-148, 2008.

45. lucrări • Ilea M., M. Turnea D. Arotariţei, “ Mathematical model with small parameter which models the ovarian cancer diseases”, International Journal of mathematical modeling,simulation and applications,vol3,issue 1, ISSN:0973-8355,2010.

46. Lucrări • Ilea M., Toma C , Turnea M ,Arotariţei D., Differential equations with small parameter with applications in chemotherapy cancer diseases ,Proceedings of the International symposium E- Health and Bioengineering ,Iaşi, pg.38-42,2009.

47. lucrări • Ilea M. „Dezvoltări asimptotice pentru ecuatii diferenţiale cu parametru mic în cinetica enzimelor”, Ed. Sedcom Libris,Iaşi,2006,ISBN 973-670-198-0 .

48. grant Sistem inteligent pentru monitorizarea răspunsului la tratament al bolnavilor neoplazici şi asistare la stabilirea prognosticului şi speranţei de viată a acestora prin analiza modificărilor imagistice şi a parametrilor vitali - NEOSIM, Contract de cercetare CEEX nr. 11 - 005.3/ 14.09.2007

49. grant • Director de proiect: C. M. Toma Membri in colectiv: Prof. Dr. Dragoş Arotăriţei Asist Dr. Turnea Marius Asist Dr. Mihai Ilea

50. 25%..... With small parameter.. • Băsescu şi Boc într-o barcăîn largul mării înfuriate.Un val puternic răstoarna barca. Întrebare:- Cine scapă?Răspuns:- România!