Az erythtropoietin kezelés optimalizálása

1. Az erythtropoietin kezelés optimalizálása Dr. Szegedi János osztályvezető főorvos Szabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat Jósa András Oktató Kórház I. sz. Belgyógyászati Osztály, Nyíregyháza

2. Vesebetegség, vesefunkció és az anaemia (Hgb szint a GFR függvényében). % 3028 nem dializált beteg HGB g/l GFR ml/min Levin A et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 370–377

3. Erythropoietinnel kezelt dializált betegek száma Magyarországon (2000-2006)

4. Erythropoietinnel kezelt predializált betegek száma Magyarországon (2000-2006)

5. Az erythropoietin kezelés hatásai A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek életkilátásait nem a veseelégtelenség, hanem a társuló szövődmények és cardiovascularis megbetegedések határozzák meg. • Erythropoietin kezelés mellett érséklődik a veseelégtelenség progressziója. • Javul a bal-kamra funkció, csökken a cardiovascularis szövődmények gyakorisága (predialízis stádiumban kezdve a késői eredmények jobbak). • Csökken a hospitalizációk gyakorisága. • Javul az immunológiai status. • Javul az életminőség , a terhelhetőség , a rehabilitáció. • Csökken a mortalitás. Furuland H et al : Nephrol Dial. Transplant 2003.Febr 18 (2) 353-61 Perlman RL et al: Am J Kidney Dis.2005.45.658-66 Volkova N et al: Am. J Kidney Dis. 2006.Jan.47 (1) 24-36 Marc A Pfeffer et al: New Eng . J. of Medicine 2007.356 (9) 959-61 S D Rogeret et al: Nephrol. Dial.Transplant 2007 (22) 684-86

6. Renalis anaemia kezelésével, célértékek elérésével kapcsolatos módszertani ajánlások célérték: • DOQI 1997 110-120 g/l • MNT 1998 >110 g/l • EBPG 1999 110 g/l (>85 %) • K/DOQI 2000 11-12 g/dl • MNT 2001 >110 (85 %) • K/DOQI 2001 110-120 g/l • EBPG 2004 >110 g/l • MANET-EPO 2005 >110 g/l (> 85 %) • K/DOQI 2006 110-130 g/l • K/DOQI,EMEA (előzetes ) 2007 11-12 g/dl • MANET-EPO 2007 folyamatban

7. A renalis anaemia kezelésének célértékei • Hgb célérték > 11,0 g/dl, ezen értéket a betegek 85 %-ban kell elérni Evidencia szint: B • Diabetes mellitusban perifériás érbetegség esetén nem javasolt a 12,0 g/dl feletti Hgb érték. Evidencia szint: C • Cardiovascularis betegség esetén a teljes korrekciót kerülni kell (optimális Hgb szint 11,0-12,0 g/dl között) Evidencia szint: A • Krónikus hypoxiával járó tüdőbetegségek esetén 12,0 g/dl feletti Hgb célérték elérése javasolt. Evidencia szint: C • Több közlemény, vizsgálat számolt be arról, hogy > 12 g/dl feletti Hgb érték mellet megnő a thrombosisveszély, a stroke, a szívhalál, a hospitalizációt igénylő szívelégtelenség kockázata.

8. Átlagos havi erythropoietin adag száma Magyarországon (2000-2005)

9. Az erythropoietin terápia aktuális kérdései • Az erythropoietin készítmények számának bővülése (alfa-béta erythropoietin, alfa-darbepoetin ). • Az első választás problémája. Előnyök – hátrányok? • Az erythropoietin és a dialízis kassza összevonása .A terápia hatékonysága, költséghatékonyság kérdései. • Minőségi indikátorok alkalmazása. • Fokozott ellenőrzés (OEP, szakma).

10. A renalis anaemia optimális kezelésénekfő kérdései (I.) • Renalis anaemia igazolása (kivizsgálási protokollok). • Célértékek meghatározása az egyéb betegségek (diabetes mellitus, cardiovascularis betegség, COPD, homozigota sarlósejtes anaemia, stb.) figyelembe- vételével. • Vasháztartás rendezése. • Hatékony dialízis biztosítása (biokompatibilis membrán, dialízis alatti vérvesztés, hemolízis, vízminőség , kezelés gyakorisága , eKt/V).

11. A renalis anaemia optimális kezelésénekfő kérdései (II.) • Erythropoietin adásának eldöntése • Kinek (predialízis stádiumban levő beteg, HD, PD kezelt beteg)? • Mit ? (elsőként alkalmazandó készítmény, váltás ) • Mennyit? (dózis) • Mikor? (minden dialízisnél, hetente egyszer, kéthetente, havonta)? • Beadás módja (sc, iv.) Két évtizedes tapasztalatok birtokában jogos az igény az optimalis erythropoietin dózis, és a hosszabb alkalmazási intervallum iránt. • Vanreterghem Y et al: Kidney Int 2002 62. 2167-2175 • Locatelli E: Nephrol Dial Transplant 2004 19 (Suppl 2) 1-47

12. Forgalomban levő erythropoietin készítmények kezdő dózisai, alkalmazás gyakorisága

13. Forgalomban levő erythropoietin készítmények alkalmazási módja és a dózis Nissenson AR: Erythropoiesis 2000.10.31-37 Kiss I és mtsai:Hypertonia és Nephrologia 2001.5 (S2 ) 45-54 Macdougall I.C. , Nephrol Dial Transplant (2003) 18:576-58 Kiss I és mtsai: Hypertonia és Nephrologia 2004 8.(3-4)171-179

14. A darbepoetin hatékonysága nem függ az alkalmazás módjától (122 beteg). Macdougall I.C. , Nephrol Dial Transplant (2003) 18:576-58

15. Darbepoetin esetében szignifikánsan alacsonyabb a beteg dózisigénye ( 217 beteg ) +24% -20% Tolman C. J Am. Soc. Nephrol. 16. 1463-1470, 2005.

16. Erythropoietin alkalmazásának gyakorisága • Erythropoietin-alfa hetente háromszor i.v. (dialízis napján bolusban). Peritonealis dialízis, predialízis stádium esetén adható sc. is. • Béta-erythropoietin hetente egyszer s.c., stabil beállítás után kéthetente is adható. • Darbepoetin hetente, kéthetente egyszer s.c., vagy i.v., míg predializáltak esetében havonta egyszer s.c. • Átállításkor a hetente egyszer-kétszer-háromszor rHuEPO kezelésben részesülő betegek átállíthatók heti egyszeri, vagy kéthetente egyszeri darbepoetinre. A kezdeti kéthetenkénti darbepoetin-dózis a két hét alatt kapott teljes rHuEPO dózis 200-zal való osztásával határozható meg.

17. Hatékony anaemia korrekció kéthetente egyszeri adagolással ( 608 nem dializát uremiás beteg ,96%-ban érték el a célértéket) ) Toto Rd et al: Am. J Nephrol.2004.24 453-460.

18. Kéthetente adott darbepoetin adása renalis anaemiában predialízis stádiumban (462 beteg adatai alapján) (I.) Mayo Clinic Proc. 2006. szept. 81. (9). 1188-1194.

19. Kéthetente adott darbepoetin adása renalis anaemiában predialízis stádiumban (462 beteg adatai alapján) (II.) Mayo Clinic Proc. 2006. szept. 81. (9). 1188-1194.

20. Heti egyszeri iv. darbepoetin kezelés átállítása kéthetente történő alkalmazásra rHuEPO kéthetente iv. adagolásával kapcsolatban nagyobb betegpopulációban történt vizsgálatokról közlemények nem jelentek meg. A szerzők 107 betegnél tértek át a heti egyszeri iv. darbepoetin alkalmazásáról kéthetente történő adagolásra. • A vizsgálat kezdetén a betegek átlagos Hgb koncentrációja 11,46 ± 1,6 g/dl volt. 12 hónap múlva a kétheti adagolás mellett 11,54 ± 1,6 g/dl-nek adódott. • A darbepoetin heti dózisának mediánértéke kezdetben és a vizsgálat végén 30 µg-nak adódott. F. Carrera. Nephrol Dial Transplant. 2006. 21. 2846-50.

21. STAAR vizsgálat ( 524 beteg vizsgálata) • A heti egyszer (QW) rekombináns humán EPO terápiában részesült predializált betegeket állították át 2 hetente (Q2W) adott darbepoetin alfára. • A vizsgálat eredményei igazolták, hogy a darbepoetin alkalmazásával a renalis anemia hatékonyan kezelhető, a cél-Hgb érték fenntartható, ha a gyakoribb rHuEPO terápiát konvertáljuk. • A ritkább adagolása beteg compliance szempontjából (az injekciótól való félelem, szabadabb életmód, stb.), de a költség-hatékonyság szempontjából is előnyös. Joachim Hertel et al.: Am. J. Nephrol. 2006. 26. 149-156.

22. A havi egyszeri dozirozás mellet is biztosítható stabil Hgb szint előnyös a betegnek az orvosnak is Beteg: • kevesebb beavatkozás • stabil állapot • jobb életminőség, jobb compliance Orvos: • predializis stádiumban a gondozás és a beadás egyszerre biztosítható • költséghatékonyság Jadoul M et al: Nephrol Dial Transplant 2004.19. 898-903 Ling B et al:Clin Nephrol 2005.63.327-334 AK. Agarwal et al: Journal of Int Medicine 2006 260.577-585

23. Kényelmes havi egyszeri adagolás (98 nem dializált beteg ). Ling B et al: Clin Nephrology 2005.63. 327-334

24. A betegek a havi adagolást választják a heti, vagy kéthetivel szemben ( Hoggard J NKF Clinical Meeteng 2004Chicago poster 108) • n=118 CKD patients • Stabil epoetin alfa QW vagy Q2W • 20 hét darbepoetin QM kezelés

25. Jövő (újabb lehetőség a renalis anaemia terápiájában) Continuous Erythropoietin Receptor Activator (C. E. R. A.) Macdougall IC et al: Am Soc Nephrol 2003.14.769/A (abscract SU-Po 1063) Locatelli F et al: J Am.Soc Nephrol 2004 b 15.543A (absract SU-PO 051) Macdougall IC : Curr Hemattol Rep.2005.4.436-440 Levin NW et al: Poster to be presented at EDTA 15-18 Jul.2006

26. Egy betegre jutó havi dialízis kiadások a Medicare Programban

27. Az erythropoietin kezelés költséghatékonysága (I.) • ERSD-ben az anaemia erythropoietin kezelése növeli a túlélést, javítja az életminőséget, csökkenti a hospitalizációs igényt, ill. a kezelés össz-költségét. • Az US Medicare Programban 2005-ben 390.000 beteg kezelése kapcsán a díalizis szolgáltatásra 7,9 milliárd $ költöttek , ebből 2,9 milliárd $ volt a gyógyszerköltség , melyből 2 milliárd $ az erythropoietin költsége volt.

28. Az erythropoietin kezelés költséghatékonysága (II.) • A Medicare 89.193 HD kezelt betegnél végzett retrospektív vizsgálatot: • Azon betegeknél, akik a dialízis előtt nem kaptak EPO-t, nagyobb volt a szívbetegség és a halál kockázata, gyakoribb volt a hospitalizáció, mely növelte az össz-kezelési költséget. • Predialízis stádiumban az EPO terápiában nem részesülőknél kétszer gyakoribb volt a CVD incidenciája. • Az US Medicare keretében végzett vizsgálat kapcsán azt találták, hogy azon betegeknél, akik nem, vagy ritkán kaptak erythropoietint- a nagyobb hospitalizációs igény a gyakoribb cardiovascularis morbiditás miatt- az össz-kezelési költség2700 $-vel magasabb volt.

29. Az erythropoietin kezelés költséghatékonysága (III.) • 11 g/dl Hgb érték felett csökken a hospitalizációs igény , csökken a halálozás. • Az USA-ban a max. target Hgb értéket 11- 12 g/dl-ben javasolják , mivel ez a jó életminőség mellett a szövődmények gyakoriságát is optimalizálja. A. J. Collins.: Nephrology Dialísis Transplantation. 2003. 18. (Suppl. 2.) 2-6. FDA Public Health Advirsory :Erythropoiesis –Stimulatng Agents ( ESAs) 2007.

30. Az erythropoetin kezelés költséghatékonysága (IV.) • Több vizsgálat (CHOIR 1432 eset )(CREATE 603 eset) megállapítása szerint 13 g/dl feletti Hgb szint esetén a renoprotectív hatás , az életminőség már lényegesen nem javul, a szövődmények száma (thrombosis , stroke , PAD, AMI, hospitalizációt igénylő szívelégtelenség, halál) viszont nő. A. J. Collins.: Nephrology Dial. Transplantation. 2003. 18. (Suppl. 2.) 2-6. Tilman B Drüeke et al: New Engl.J. of Medicine 2006.Vol 355.20.2071-2082 Ajay K et al:The New England Journal of Mrdicine. 2006.355.20.2085-2098 FDA Public Health Advirsory :Erythropoiesis –Stimulatng Agents ( ESAs) 2007. N Engl J Med 2007 350 .1. www.nejm.org.

31. Köszönöm megtisztelő figyelmüket

32. Azonos Hb - szignifikáns dózis különbségek Tolman C. et al, J Am Soc Nephrol (2005) 16:1463-1470

33. Heti háromszori adagolás átalakítása heti egyszeri erythropoietin adásra Folyamatos dózisnövelés EB hetente egyszer s.c. Hetente 3x EB (ratio: 200:1, 1:1 randomization) DA hetente egyszer s.c. Folyamatos dózisnövelés n= 217 HD Tolman C, J Am Soc Nephrol 16: 1463-1470, 2005

34. A r-Hu-EPO-ról darbepoetinre történő konvertálás

35. Az erythropoietin kezelés költséghatékonysága (I.) • ERSD-ben az anaemia erythropoietin kezelése növeli a túlélést, javítja az életminőséget, csökkenti a hospitalizációs igényt, ill. a kezelés össz-költségét. • Az US Medicare Programban 2005-ben 390.000 beteg kezelése kapcsán a díalizis szolgáltatásra 7,9 milliárd $ költöttek , ebből 2,9 milliárd $ volt a gyógyszerköltség , melyből 2 milliárd $ az erythropoietin költsége volt.

36. 608 krónikus, nem dializált vesebeteg • CCr (Cockcroft-Gault) < 40 ml/perc • Hb < 11 g/dl, adekvát vas-státus • A darbepoetin alfa kezdő dózisa: 0,75 μg/kg/2 hét sc. • Végpontok • Hb célérték elérésének átlagos ideje: 5,7 + 4,5 hét • Hb célértéket elérő páciensek hányada: 96% • darbepoetin dózisa a Hb célértéknél (11-13 g/dL) • darbepoetin dózisa a vizsgálat végén (23. hét) Toto R.D. et al. Am J Nephrol (2004) 24: 453-460

37. Az anémia okai krónikus vesebetegségben •  erythropoietin (EPO) • Egyéb ok : -abszolút és funkcionális vashiány (felszívódás, GI vérzés) -hyperparathyreosis -aluldializált állapot -malnutrició -krónikus gyulladás -egyéb betegségek (malignoma)

38. rHuEPO-val összehasonlítva, 25 %-kal kisebb dózisú i.v. darbepoetin adása elegendő a fenntartó Hgb szint eléréséhez Dialízis időtartama > 6 hónap Bock A, ASN 2004, abstract Ha a kiindulási rHuEPO dózis meghaladta a 6000 u/hét értéket, szignifikáns darbepoetin megtakarítást észleltek (33%) a vizsgálat végén (20-24 hét) a konverziós dózishoz képest.

39. Jövő: Continuous Erythropoetin Receptor Activator (C. E. R. A.)

40. A STAAR vizsgálat eredményei (I). • 372 beteg 32 hétig, 302 beteg 52 hétig volt követve. 18 %-a a betegeknek dialízis programba került. • Az átlagos Hgb-szint a study ideje alatt stabil volt. A vizsgálati időben az alapértékhez viszonyítva csökkenés nem volt. • A Hgb átlaga induláskor 11,2 ± 1,3 g/dl volt (az 52 héten a Hgb átlaga 11,6 ± 1,1 g/dl volt). • A vizsgálati idő alatt az átlag 11-12 g/dl között volt, mely megfelel a NFK-KDOQI ajánlásainak.

41. STAAR vizsgálat módszere A heti egyszer (QW) rekombináns humán EPO terápiában részesült betegeket állították át 2 hetente (Q2W) adott darbepoetin alfára. Joachim Hertel et al.: Am. J. Nephrol. 2006. 26. 149-156.

42. A vizsgálat beválasztási kritériumai • GFR <60ml/ min (MDRD formula szerint). Az átlag GFR 22,4 ± 10,2 ml/min/1,73 m2 volt. • Predializált betegek. A betegek korábban nem voltak dializálva, vagy transzplantálva. • Előzőleg heti egyszer (QW) r-Hu-EPO kezelésben részesültek. • Stabil állapotúak voltak. • Transzferin szaturáció (TSAT) > 20 %. • Kontrollált hypertonia. • Normál B-12, folsav szint.

43. Betegpopuláció • 524 beteget választottak be a study-ba (175 központból), átlagéletkoruk 68,9 ± 14,2 év volt, a betegek 70 %-a kaukázusi, 21 %-a afro-amerikai volt. • A betegek: < 60 ml/min (MDRD formula szerint) GFR-rel, • < 20 % transzferin szaturációval rendelkeztek. • Hetente egyszer adott rHu-EPO terápiában részesült. • A konvertált betegek sc. QW rHu-EPO dózisa az indulás előtt egy hónapig stabil volt. • A veseelégtelenség oka hypertonia, ill. diabetes mellitus volt (56 % diabetes, 73 % hypertonia, ill. a két betegség együttese volt).

44. A vizsgálati program (I.) • 2 hetes screening periódus. • 52 hetes terápiás periódus. • Az első darbepoetin dózist a komplett screening periódus 14 napján belül kapták a betegek. • A kezdeti dózis a korábbi 2 heti r-Hu-EPO dózisából lett konvertálva. • A darbepoetin dózis úgy lett titrálva, hogy a Hgb szint a 11g/dl érték elérje, fenntartsa, de ne haladja meg a 12 g/dl értéket.

45. A vizsgálati program (II.) • Amennyiben 2 hét alatt a Hgb szint növekedés nem érte el az 1 g/dl értéket, a dózist 25 %-kal növelték. • Amennyibena 2 hét alatt a Hgb érték emelkedése > 1 g/dl, a darbepoetin dózisát 25 %-kal csökkentették. • Amennyiben a Hgb érték meghaladta a 12 g/dl-t a darbepoetint kihagyták, de ha a Hgb érték 12 g/dl alá csökkent, a 25 %-kal csökkentett dózist visszaadták.

46. Q2W darbepoetin dózisának átlaga. BL kezdő dózis.

47. Hgb koncentráció átlaga. BL kezdő átlag

48. A STAAR vizsgálat eredményei (II.) • Az átlagos Q2W darbepoetin dózisa a vizsgálati periódusban 49,7 ±21,9 és 48,8 ± 35,5 µg volt, a változás nem volt szignifikáns (p = 0,9379). • A betegek 65 %-a részesült vas szubsztitúcióban (278 per os, 65 iv. vasat kapott). • 31 beteg (6 %) kapott transzfúziót. • A betegek 3,2 %-ban tapasztaltak advers reakciót (dyspnoe), melyről az investigator döntött.

49. A STAAR vizsgálat eredményei (III.) • 19 beteg (3,6 %) halt meg, de a halál nem volt kapcsolatban a terápiával. • r-Hu-EPO, darbepoetin alfa ellenes antitestet nem észleltek.

50. Összefoglalás, következtetések (I.) • A STAAR vizsgálat volt az első, amely korábbi QW r-Hu-EPO-ról Q2W darbepoetin alfára konvertált. • A vizsgálatban a Hgb-szint a kezdeti időhöz nem csökkent, a változás átlaga 0,13 g dl volt. • A vizsgálati idő alatt az átlag 11-12 g/dl között volt, mely megfelel a NFK-KDOQI ajánlásainak.