A fémionok toxicitását befolyásoló tényezők:

1. A fémionok toxicitását befolyásoló tényezők: • kölcsönhatás létfontosságú és toxikus fémek között • kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel • védelem a fémtoxicitással szemben • toxikus fémkomplex • az életkor hatása (pl. magzati vagy öregkorban) • genetikai hatások

2. Fémek toxicitását befolyásoló tényezők: • Életkor hatása • Magzatkori hatások: • a placentán keresztül az ólom felszívódása igen gyors • MeHg átjut a placentán, a szervetlen higany alig • a placenta nem engedi át a kadmiumot, valószínűleg metallotioneinben kötve visszatartja • Öregkori hatások: • menopausa és osteroporosis időszakában a csontban akkumulálódott ólom felszabadulása fokozódik • az ólom hem metabolizmusára gyakorolt hatása jelentősebb volt állatkísérletekben

3. Kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel: Metallotioneinek A metallotioneinek az emberben, állatokban és növényekben (fitokelatinok) is megtalálható viszonylag kis molekulatömegű (6-7 kDa) fehérjék, melyek klaszter szerkezetben képesek szoft fémionokat (CuI, ZnII, CdII, Hg2II, HgII, AgI és CoII) megkötni. Kén- és fémtartalmuk igen nagy, 10% körüli értéket ér el. Általában két klaszterből (3M-3S és 4M-5S) épülnek föl, ahol a fémionok Cys-tiolátokon keresztül koordinálódnak. A polipeptid részre jellemző a Cys-X-Cys szekvencia ismétlődése, ahol X egy ciszteintől eltérő aminosavszekvenciát jelöl. Az ábra középső részén a 12 terminális és 8 híd ciszteinát oldallánc köt összesen 7 Cd2+-iont, egy szék konformációjú [3M-3S] klaszterben (Cd3S9) és egy adamantán konformációjú [4M-5S] klaszterben (Cd4S11).

4. Kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel: Metallotioneinek • Alapfunkciójuk függ az élő szervezettől és a fehérjevariánstól: • Mint fémtárló molekulák elsősorban a réz és a cink homeosztázisában (fémionháztartásában) vesznek részt. • Mint méregtelenítő molekulák a nem kívánatos szoft fémionok (mint a CdII, a HgII, az AgI és az AuI) eltávolításában aktívak. • Szintézisüket a létfontosságú Zn és Cu, de egyes toxikus fémionok is, mint a Cd indukálják. • Szervetlen-Hg igen, de szerves-Hg nem indukálja a metallotioneinek képződését.

5. Kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel: Ólom vagy bizmut behatás esetén gyakran egy védekező fém-fehérje komplex képződik a sejtmagban a vese tubulusokban és ebben a formában kiválasztják ezen mérgező fémeket. Ezek a fehérjék Asp és Glu aminosavakban gazdagok; a fehérjék eredete eléggé bizonytalan. Alkohol: Ólom Nagyon hasonló biológiai hatásaik vannak: a hem bioszintézisére, a mitokondrium energia metabolizmusára, a máj funkcióira → közös biológiai folyamatokat támadnak. Higany Az etanol inhibiálja a katalázt és ezáltal a Hg méregtelenedési folyamatát .

6. Kölcsönhatás létfontosságú és toxikus fémionok között: • Kalcium: • Pb: helyettesíti a kalciumot sok létfontosságú folyamatban: Ca/Na ATP pumpa; Ca-kötő fehérjékben (pl. a kalmodulinban helyettesíti) • mitokondriumban gátolja a Ca2+ felvételét • Cd: helyettesíti a kalciumot a csontban (itai-itai kór = "ouch ouch sickness"); csökkenti a Ca2+ felvételét a GI (gasztrointesztinális) traktusban • Cink: • Pb: növeli a cink kiválasztást • a cinkhiány fokozza az ólom felvételét • az ólom helyettesíti a cinket egyes cinktartalmú enzimekben • (d-aminolevulinsav) • Cd, Hg: a cink csökkenti a Cd2+ és a Hg2+ nefrotoxikusságát a metallotionein képződés indukcióján keresztül

7. Fémek eloszlása a biológiai rendszerekben: Fémionok: [M(H2O)n] (pl. alkáli, alkáliföldfém) bioligandumokkal gyenge kölcsönhatásra képesek átmenetifémek nem, mert kölcsönhatnak (hard-szoft) Kis molekulatömegű (l.m.m) fémkomplexek: [MLn]; [ML1L2] labilis, dinamikus egységek mobilis transzporter molekulák a fémion szervezetben való eloszlását biztosítják Nagy molekulatömegű (h.m.m) fémkomplexek: pl. ferritin, cink-ujj fehérjék kevésbé labilisak, specifikus kötődés a fémion nehezebben mobilizálható belőlük Fémionok, l.m.m fémkomplexek egy része a biomolekulák működését koordinációjuk révén megzavarja → toxikus hatás

8. A toxikus anyagok kockázati becslése: • A kockázatbecslés a toxikus anyagok egészségre gyakorolt kockázati értékelésével foglalkozik és vizsgálja a: • veszély azonosítását (a megtámadott szervet, a populációt, a hatásokat, behatás módját) • dózis-válasz összefüggést (kvantitatív összefüggést keres a behatás mennyisége, mértéke, tartama és az okozott hatás között) • behatás becslését (a populáció meghatározása, a dózis és a forrás megbecslése a behatás körülményeitől függően: biomonitorozás, a behatás modellezése) • kockázat jellemzését (a hatás valószínűségének és természetének kvalitatív vagy kvantitatív jellemzése; a kockázatbecslés bizonytalanságának az értékelése)

9. A veszély azonosítása • a behatás ideje:akut, krónikus • a behatás módja/útja: belégzés, emésztés • az érintett populáció: gyermekek, férfiak, nők • A kritikus hatás azonosítása • Asszerves-As: bizonyos tengeri élőlényekben sok fordul elő, emberi szervezetre nem ártalmas mert könnyen kiválasztja • szervetlen-As: karcinogén (belélegezve tüdőrákot okoz; szájon át bejutva bőr- és egyéb rákfajtákat idéz elő) • Hgszerves-Hg: igen toxikus és az idegrendszere hat • szervetlen-Hg: kevésbé toxikus és a vesét támadja meg

10. Pb különösen veszélyes magzatokra, újszülöttekre és gyerekekre (neurotoxikus) nagyobb koncentrációban férfiakban terméketlenséget idéz elő, nőknél neurológiai zavarokat okoz (?) A toxikus anyag kémiája: PbS – galenit (ólomérc) rosszul oldódik, bányászokra veszély PbO – jobban oldódik, könnyebben felszívódik (benzin ólmozása) Az utóbbi 15 évben jelentősen csökkent a környezetünk ólomterhelése: tudunk tenni a környezet védelme érdekében!

11. Dózis–válasz összefüggés: Fémekre a dózis-válasz összefüggés gyakorta összetett, mivel a fémek egy része létfontosságú hatással is bír egy adott koncentrációtartományban, ezért szemléletesebben fejezi ki a dózis-hatás összefüggést a pozitív fiziológiai hatást mutató diagram.

12. Dózis–válasz összefüggés: Fémekre a dózis-válasz összefüggés gyakorta összetett, mivel a fémek egy része létfontosságú hatással is bír egy adott koncentrációtartományban, ezért szemléletesebben fejezi ki a dózis-hatás összefüggést a pozitív fiziológiai hatást mutató diagram.

13. Dózis–válasz becslés karcinogén fémekre:

14. A behatás becslése: • A populáció becslése: Nagy As koncentráció az ivóvízben (az USA nyugati partvidéke, Chile, Mexikó, Argentína, Taiwan; Magyarországon: Békés, Csongrád megye egy része ) • A forrás becslése: • Biomonitorozás: A fémeket viszonylag könnyű azonosítani és kvantitatívan mérni a különböző biológiai anyagokban (vizelet, vér plazma, tej, haj, fogak, csontok, egyéb szervek) mivel metabolikus változásokon nem nagyon mennek át. • Fémek eloszlása és akkumulálódása a szervekben • Modellezés: • Lehetséges esetekre vonatkozó hatás és farmakokinetiai becsléseket adnak. A modellek egyes becsült részletei valós adatokkal validálhatók.

15. Az O’Flaherty ólom modell levegő táplálék víz talaj/por táplálékfelvétel belélegzés felszívódás a bélből felszívódás a tüdőből teljes felszívódás vérplazma vörösvértestek csontok vese máj egyéb szöveti perfúzió kiválasztás a vizeletbe kiválasztás a székletbe

16. A kockázat jellemzése: • Egy konkrét esetre vonatkozólag a kockázat jellemzése kiterjed: • A rákkeltő hatás nagysága a kockázatnak kitett populációban. • A rákkeltő hatás eloszlása a populációban. • Az egyének száma a különböző rákkeltő hatás kockázati szinteken. • A nem-rákos hatások valószínűsége és súlyossága az egyes hatásra fogékony populációkban. • A fémek közötti potenciális kölcsönhatások, aminek az egyének ki lehetnek téve. • Az általános értékelés kvalitatív és kvantitatív megbízhatósága. A kockázat jellemzésének a bizonytalanságra és a változékonyságra is ki kell terjednie.

17. A kockázatjellemzés bizonytalansága és változékonysága:

18. A kockázatjellemzés bizonytalansága és változékonysága: • Konkrét példa: Arzén a talajban • A környezetvédelmi hatóságok (pl. EPA az USA-ban) különböző szennyezettségi szintértékeket határoznak meg a veszélyeztetettség fokának megállapításához. • Például a talaj As szennyezettsége okozta rák kockázatának becsléséhez (10-6, 10-5 és10-4) • 30 éves behatás (6 év gyerekkor, 24 év felnőttkor) • 350 nap/év gyerekkorban: 200mg/nap; felnőttkorban: 100mg/nap talajfogyasztás • → 0,37×10-6-37×10-4 ppm As a talajban

19. A kockázatjellemzés bizonytalansága és változékonysága: • Konkrét példa: Arzén a talajban • Bizonytalanságai: • az As karcinogén hatásának népcsoporttól való függésének bizonytalansága (taiwani adatokat használtak az USA-ban) • ugyanazt a biohozzáférhetőségi faktort használták a számoláshoz, mint a víznél, ami azért nem megalapozott • Következtetés: • a kockázatbecslés túlzó, bizonytalansága nagyon nagy, fölösleges költséges beavatkozásokat ír elő (pl. talajremediáció) • Hasonlóan problematikus a vizek As-tartalmára vonatkozó szigorú EU előírás magyarországi automatikus alkalmazása.