Carcinogénèse gastrique, nouvelles cibles thérapeutiques

1. Carcinogénèse gastrique, nouvelles cibles thérapeutiques Journées DES octobre 2012

2. Plan • Introduction • Cascade pré-cancéreuse • Rôle de l’environnement • Rôle de l’hôte • Lésions précancéreuses • Pathogénie moléculaire • Nouvelles cibles thérapeutiques

3. Introduction

4. Introduction • Cancer gastrique = enjeu de santé public • Incidence varie selon zone géographique -> rôle de l’environnement dans la carcinogénèse • Différents types : • Classification de Lauren : adénocarcinome type intestinal / type diffus • Autres formes plus rares : lymphome MALT / tumeurs stromales • Carcinogénèse : rôle de l’environnement, et de facteurs liés à l’hôte -> cascade pré-cancéreuse (accumulation d’altérations moléculaires) conduisant au carcinome invasif Epidemiology of gastric cancers, CancéroDig Vol3 2011

5. Cascade pré-cancéreuse

6. 1. ENVIRONNEMENT 2. HOTE H. PYLORI Alimentation Polymorphisme génétique Radicaux Libres ATROPHIE 3. LESIONS PRECURSEURS Réponseimmunitaire Muqueuse saine Gastrite atrophique INFLAMMATION CHRONIQUE Altérations ADN Recrutement cellules inflammatoires Métaplasie intestinale Dysplasie Carcinome invasif Tumeur métastatique Gastricadenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis, Cancer Therapy vol 5 2007

7. A. Cascade pré-cancéreuse 1. ENVIRONNEMENT H. PYLORI 3. Augmentation mutagénicité aliments nitrosés Bactéries Anaérobies Fruits légumes Aliments fumés Takahashi et Hasegawa 1985 Vitamine C, β carotène Nitrates -> nitrites Sel Anti-oxydants Dérivés N-nitrosés 1. Atrophie muqueuse GASTRITE ATROPHIQUE Radicaux libres 2. Lésion muqueuse -> réparation associée à des lésions inflammatoires Facteurs pro-inflammatoires : IL-1β, IL6, IL8, TNFα, NO INFLAMMATION CHRONIQUE

8. A. Cascade précancéreuseRôle de H. Pylori HELICOBACTER PYLORI Facteurs environnementaux Facteurs génétiques de l’hôte Facteurs de virulence d’H.Pylori HP = 1e bactérie reconnue comme carcinogène par l’OMS en 1994 Gastrite superficielle Cancer Atrophie Ulcère Gastro Duodénal

9. Facteurs de virulence de HP • 1. COLONISATION DE LA MUQUEUSE • Mobilité • Résistance à l’acidité gastrique • Adhérence = 1e étape de la pathogénicité 1. Résistance aux mouvements péristaltiques et renouvellement du mucus HP Injection de facteurs de pathogénicité ADHERENCE Récupération nutriments libérés par l’hôte 2. Interaction directe Bactérie <-> hôte Cellule épithéliale

10. 2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE • 1. Ilôt de pathogénicitéCagA CagA TSS4 P CagA CagA SHP2 = Proto-oncogène Jonction serrée P CagA P CagA CsK JAM ZO-1 P Activation voies de signalisation cellulaire SHP2 / ERP 1 Dysfonction 3 CagA NOD1 C-src NFKB Elongation cellulaire Atteinte morphologie et motilité 2 IL-8 Réponse pro-inflammatoire 4 Cellule colibri

11. Protéine VacA • 2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE • 2. CytotoxinevacuolisanteVacA Rôle d’adhésine Internalisation HP Localisation mitochondriale INFLAMMATION + Noyau RelargageCytC Activation signaux pro-inflammatoires APOPTOSE Inhibition activation et prolifération LcT VACUOLISATION LcT

12. HP + • 3. HP et ACTIVATION CASCADES ONCOGENIQUES PGN CagA Récepteur Wnt CagA PI3K gp130 Activation voie Wnt/β-ctn AKT STAT 3 Accumulation βCaténine Gène cible P-STAT3 TCF Croissance cellulaire, motilité, prolifération Prolifération, inhibition apoptose Croissance cellulaire, inhibition apoptose Ding and al. Future oncol. 2011

13. 1. ENVIRONNEMENT 2. HOTE H. PYLORI Alimentation Polymorphisme génétique Radicaux Libres ATROPHIE Réponseimmunitaire 3. LESIONS PRECURSEURS INFLAMMATION CHRONIQUE Muqueuse saine Altérations ADN Recrutement cellules inflammatoires Gastrite atrophique Métaplasie intestinale ↑ Prolifération / Réplication Induction de facteurs de croissance Dysplasie Dissociation cellulaire Angiogenèse Carcinome invasif Motilité / Invasion Tumeur métastatique Gastricadenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis, Cancer Therapy vol 5 2007

14. Pathogénie moléculaire Cascade de Correa (1975) Type intestinal Muqueuse saine Gastrite chronique Gastrite atrophique Métaplasie intestinale Dysplasie Carcinome Cancer M+ • Infiltration de la lamina propriapar : • Leucocytes mononucléés (gastrite chronique) • Polynucléaires neutrophiles (gastrite aigue) Gastrite atrophique avancée multifocale = MAG Perte du tissu glandulaire normal = 1e étape de la cascade précancéreuse Changement phénotypique : cellule épithéliale gastrique -> phénotype intestinal 1. Métaplasie intestinale ‘complète’ : intestin grêle (Cellules caliciformes entre les entérocytes + bordure en brosse) 2. Métaplasie intestinale incomplète (+/- réexpression de mucines gastriques) Phénotype néoplasique morphologie cellulaire (noyaux↑ volume, hyperchromiques, mitoses) Organisation des glandes non respectée Gradient de différenciation : Bien différencié Peu différencié (DBG) (DHG) Accumulation d’altérations ADN + Pénétration des cellules néoplasiques dans le stroma Haut risque ++ The gastricprecancerous cascade, P. Correa, Journal of digestive diseases 2012

15. Pathogénie moléculaire

16. Pathogénie moléculaire 3. Activation oncogènes HER-2 : Récepteur tyrosine kinase transmembranaire (famille EGFR) Surexpression = dimérisation en l’absence de ligand -> activation de l’activité TK Mutation APC Type intestinal LOH p53 Amplification HER2 Mutation k-ras Muqueuse Nle Métaplasie intestinale Dysplasie Carcinome Cancer M+ 6. Apoptose /régulation cycle cellulaire 2. Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur Hyperexpression Cycline E 1. Instabilitégénétique Mutation p53 Amplification Cycline E 4. Réactivation télomérase = inhibition processus de vieillissement 5. Activation facteurs de croissance VEGF / EGF et CK Type diffus Muqueuse Nle Cancer Cancer M+ Mutation / LOH p53 C-met = proto-oncogène codant pour protéine HGFR ‘récepteur du facteur de croissance des hépatocytes’ -> stimulation MET par HGF = croissance , invasion + angiogénèse 7. Altération molécules d’adhésion Gène CDH1 code pour protéine E-Cadhérine, protéine de jonction -> mutation = dysfonction intercellulaire, invasion Amplification c-met Molecularpathobiology of gastric cancer, W. YasuiScandinavian Journal of Surgery 2006 Méthylation / mutation E-cadhérine Amplification k-sam

17. Thérapies ciblées

18. Cascade de signalisation des récepteurs tyrosine kinase Cancer gastrique intestinal Cancer gastrique diffus VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P Transcription génique angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion d’après Herbst and coll. NEJM 2008

19. Trastuzumab = HERCEPTIN VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P Transcription génique angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion d’après Herbst and coll. NEJM 2008

20. Ac monoclonal anti HER-2 : Trastuzumab = HERCEPTIN HER-2 + : 20% des cancers gastriques Anticorps + HERCEPTIN -Inhibition formation hétérodimère -Activation tétramérisation -> pas d’activité TK HER-2 Internalisation ou destruction HER2 + potentialisation effet de chimiothérapie ADN Inhibition signal intracellulaire • 1e ligne du cancer gastrique avancé ou métastatique • Bang et al. Lancet 2010

21. 8 Etudes phase II : résultats encourageants Etude phase III en attente : EXPAND (XelodaCisplatine +/- Cetuximab) résultats attendus en 2013 Cancérodig. Vol 3 2011 Cetuximab = ERBITUX • Essai phase III : REAL3 • 1e phase négative voire délétère • ASCO 2012 Panitumumab = VECTIBIX VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P Transcription génique angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion d’après Herbst and coll. NEJM 2008

22. Essai phase II : SWOG 0127 • Résultats peu convaincants pour cancer gastrique • JCO October 20, 2006 vol. 24 no. 30 4922-4927 • Etude de phase III ‘LOGIC’ en cours : Xelox + lapatinibvs Xelox + placebo • ASCO 2012 VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P Erlotinib = TARCEVA Lapatinib = TYVERB Transcription génique angiogénèse angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion d’après Herbst and coll. NEJM 2008

23. Phase III AVAGAST en 1e ligne de traitement, résultats non significatifs Cancérodig. Vol 3 2011 Bevacizumab = AVASTIN VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P Transcription génique angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion

24. Nombreuses recherches sur inhibiteurs de C-MET TherAdv Med Oncol 2011 VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P ? Transcription génique angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion

25. Nouvelles perspectives : thérapeutiques multi-cibles : • Meilleure efficacité du traitement combiné • Diminution résistance au traitement • Biol. Pharm. Bull, 2011 Exemple : Erlotinib + MGDC265 (Inhibiteur récepteur Met/VEGF) Traitement combiné, plus efficace que erlotinib ou MGCD265 monothérapie American Association for cancer research Avril 2012 VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P P Inhibiteurs multikinase Inhibiteur Transcription génique angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion

26. Conclusion • Carcinogénèse gastrique modulée par des facteurs environnementaux dont HP joue un rôle majeur (facteurs de virulence) / facteurs liés à l’hôte • Cascade pré-cancéreuse de la gastrite atrophique au carcinome invasif et métastatique • Mécanismes moléculaires encore non totalement compris, mais essentiels pour le développement d’outils thérapeutiques • Thérapies ciblées : anti-HER2 efficacité prouvée, autres molécules prometteuses concernant la voie EGFR + autres voies (VEGF/HGF/ mToR)